2014 Fiscal Year Annual Research Report
インヒビター保有血友病A患者の新たな止血治療戦略における凝血学的基礎研究
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25860878
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
矢田 弘史 奈良県立医科大学, 医学部, その他 (30635785)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | インヒビター / FVIII / 血友病A / 新規治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.インヒビター(inh)保有血友病A(HA)患者治療に重要なAPCC製剤は、組織因子の存在下で、凝固反応極初期相に第VIII因子(FVIII)を直接活性化することを明らかにした。またこの反応は極少量のAPCCでも起き、inhはその活性化機序を抑制せず、新規止血治療戦略への応用性を示唆した。
2.APCC製剤によるFVIII活性化はリン脂質(PL)依存的で、APCCに含有する成分のうち、寄与する重要な凝固因子はFVIIaとFXであることを証明した。
3.ROTEM及び血流下flow chamber systemを用い全血中でinh存在下でのAPCC製剤によるFVIII凝固促進作用を一部明らかにした。
4.FVIIIをinh(5-10BU/ml)添加FVIII欠乏血漿及び全血に混和してFVIII製剤中和療法モデルを構築し、包括的凝固機能検査(TGT,CWA)を用いその凝血学的中和特性を検討した。結果、抗体認識部位及び反応kineticsの差により中和特性が異なり、A2type1抗体の方がC2type1抗体よりも中和効果が持続し、C2type2抗体では中和効果はほとんど抑制されないことを証明し報告した。
5.新規FVIII変異P1809Lを有する軽症HA患者に発生したinhは、自己FVIIIを抑制せず非自己FVIIIに対して軽鎖C2ドメイン上のアミノ酸残基を認識してtype2抑制様式を示すことを明らかにした。またその抑制機序がFIIa及びFXaによるFVIII活性化阻害であることを証明した。
6.BHK(Baby Hamster Kidney)細胞に遺伝子導入しP1809L変異を有するFVIII変異体を安定発現し得られた変異体の構造機能解析を行った。結果、P1809L変異体はVWFやPLとの結合能が野生型FVIIIよりも低いことを明らかにし本変異に関連するinh発生機序の手掛かりを得た。
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