Coffin-Siris症候群の新規責任遺伝子探索及び分子病理の解明

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25860915
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 鶴崎 美徳 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70392040)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 先天異常学

Research Abstract

Coffin-Siris症候群 (CSS) は、1970年にCoffin医師とSiris医師により、知的障害、発育不全、疎な頭髪および睫毛、特異顔貌、第5指・趾爪の低形成もしくは欠失を伴う症候群として報告された。その大多数は孤発例で遺伝的原因は不明であった。我々は、集積したCSSの22例のうち5例を選択し、全エクソームシークエンス（WES）を行い、うち4例にSWI/SNF複合体の構成サブユニットをコードする遺伝子、SMARCB1、あるいはSMARCA4のde novo変異を同定した。さらに残りの18例を対象に、本複合体の構成サブユニットをコードする遺伝子群の変異スクリーニングを行ったところ、15例でSMARCB1、SMARCA4、ARID1A、ARID1B、あるいはSMARCE1の5つのいずれかに変異を認めた。加えて、この5つの遺伝子群の変異で説明できない症例群で、本複合体と異なる新規責任遺伝子Xの同定に成功した。
平成25年度では、新たな49例と変異が認められなかった22例中3例のCSS症例を対象に、WES、もしくはターゲットリシークエンス解析により既知遺伝子異常の探索を行った。その結果、52例中20例（38.5％）で、SMARCB1（3例、5.8％）、SMARCA4（2例、3.8％）あるいはARID1B（15例、28.8％）の3つのサブユニットに変異が認められた。最終的に71例中39例（54.9％）で、SMARCB1（7例、9.9％）、SMARCA4（8例、11.3％）、SMARCE1（1例、1.4％）、ARID1A（3例、4.2％)、あるいはARID1B（20例、28.2％）のいずれかのサブユニットに変異が認められた。
本研究により、CSSの分子診断が可能となり、今後の病態解明と治療・予防法の開発につながることが期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

継続的に集積するCSS症例を対象に全エクソーム解析（WES）を行い、既知遺伝子異常の実態調査、ならびに新規遺伝子異常の探索を目的とし研究を行った。平成25年度では、新たに追加したCSS症例を対象にWESを行い、20例で既知遺伝子異常が認められた。本業績はClinical Geneticsにて論文報告を行った。シークエンスでは同定できない染色体構造異常は、エクソームシーケンスデータを用いたコピー数異常同定プログラム (XHMMプログラム)により、染色体構造異常の検出を随時行っている。
以上のことより、交付申請書に記載した「研究の目的」の達成度として、おおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

既知の責任遺伝子に異常を認めないCSS 症例については、その両親検体も同様に全エクソーム解析（WES）を行い、de novo変異を確認し新規責任遺伝子探索を行う。既に同定に成功している新規責任遺伝子Xに関しては、その遺伝子産物の性状に応じた機能解析を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

申請時にはボストンで行われたアメリカ人類遺伝学会(ASHG)で発表する予定であったが、取り止めになったため。
学会発表のための旅費や研究のための消耗品費に使用する。

Research Products

• [Journal Article] A de novo CASK mutation in pontocerebellar hypoplasia type 3 with early myoclonic epilepsy and tetralogy of Fallot (2014)
  • Author(s): Nakamura K, Nishiyama K, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Saitsu H, Jinnou H, Ohki S, Yokochi K, Okanishi T, Enoki H.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 36 Pages: 272-3
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.03.007.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PIGO mutations in intractable epilepsy and severe developmental delay with mild elevation of alkaline phosphatase levels (2014)
  • Author(s): Nakamura K, Osaka H, Murakami Y, Anzai R, Nishiyama K, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Kinoshita T, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 55 Pages: e13-7
  • DOI: 10.1111/epi.12508.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aortic aneurysm and craniosynostosis in a family with Cantu syndrome (2014)
  • Author(s): Hiraki Y, Miyatake S, Hayashidani M, Nishimura Y, Matsuura H, Kamada M, Kawagoe T, Yunoki K, Okamoto N, Yofune H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Satisu H, Murakami A, Miyake N, Nishimura G, Matsumoto N.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 164 Pages: 231-6
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36228.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A hemizygous GYG2 mutation and Leigh syndrome: a possible link? (2014)
  • Author(s): Imagawa E, Osaka H, Yamashita A, Shiina M, Takahashi E, Sugie H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Ogata K, Matsumoto N, Miyake N.
  • Journal Title: Hum Genet. Volume: 133 Pages: 225-34
  • DOI: 10.1007/s00439-013-1372-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo mutations in SLC35A2 encoding a UDP-galactose transporter cause early-onset epileptic encephalopathy (2013)
  • Author(s): Kodera H, Nakamura K, Osaka H, Maegaki Y, Haginoya K, Mizumoto S, Kato M, Okamoto N, Iai M, Kondo Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Hayasaka K, Sugahara K, Yuasa I, Wada Y, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Hum Mutat. Volume: 34 Pages: 1708-14
  • DOI: 10.1002/humu.22446.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic utility of whole exome sequencing in patients showing cerebellar and/or vermis atrophy in childhood (2013)
  • Author(s): Ohba C, Osaka H, Iai M, Yamashita S, Suzuki Y, Aida N, Shimozawa N, Takamura A, Doi H, Tomita-Katsumoto A, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Eto Y, Tanaka F, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Neurogenetics Volume: 14 Pages: 225-32
  • DOI: 10.1007/s10048-013-0375-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel FIG4 mutations in Yunis-Varon syndrome (2013)
  • Author(s): Nakajima J, Okamoto N, Shiraishi J, Nishimura G, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Kawashima H, Matsumoto N, Miyake N.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 58 Pages: 822-4
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.104.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Performance comparison of bench-top next generation sequencers using microdroplet PCR-based enrichment for targeted sequencing in patients with autism spectrum disorder (2013)
  • Author(s): Koshimizu E, Miyatake S, Okamoto N, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e74167
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074167.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De Novo mutations in GNAO1, encoding a Gαo subunit of heterotrimeric G proteins, cause epileptic encephalopathy (2013)
  • Author(s): Nakamura K, Kodera H, Akita T, Shiina M, Kato M, Hoshino H, Terashima H, Osaka H, Nakamura S, Tohyama J, Kumada T, Furukawa T, Iwata S, Shiihara T, Kubota M, Miyatake S, Koshimizu E, Nishiyama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Hayasaka K, Ogata K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 93 Pages: 496-505
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome (2013)
  • Author(s): Nakamura K, Kato M, Osaka H, Tsurusaki Y et al.
  • Journal Title: Neurology Volume: 81 Pages: 992-8
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a43e57.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-occurrence of 22q11 deletion syndrome and HDR syndrome (2013)
  • Author(s): Fukai R, Ochi N, Murakami A, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Matsumoto N, Miyake N.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 161 Pages: 2576-81
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36083.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome (2013)
  • Author(s): Miyake N, Koshimizu E, Okamoto N, Tsurusaki Y et al.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 161 Pages: 2234-43
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36072.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a novel homozygous SPG7 mutation in a Japanese patient with spastic ataxia: making an efficient diagnosis using exome sequencing for autosomal recessive cerebellar ataxia and spastic paraplegia (2013)
  • Author(s): Doi H, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Kawamoto Y, Yoshida T, Koyano S, Suzuki Y, Kuroiwa Y, Tanaka F, Matsumoto N.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 52 Pages: 1629-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unique case of de novo 5q33.3-q34 triplication with uniparental isodisomy of 5q34-qter (2013)
  • Author(s): Fujita A, Suzumura H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Harada N, Matsumoto N, Miyake N.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 161A Pages: 1904-9
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36026.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in KLHL40 are a frequent cause of severe autosomal-recessive nemaline myopathy (2013)
  • Author(s): Ravenscroft G, Miyatake S, Lehtokari VL, Tsurusaki Y et al.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 93 Pages: 6-18
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.05.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole-exome sequencing identified a homozygous FNBP4 mutation in a family with a condition similar to microphthalmia with limb anomalies (2013)
  • Author(s): Kondo Y, Koshimizu E, Megarbane A, Hamanoue H, Okada I, Nishiyama K, Kodera H, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Doi H, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 161A Pages: 1543-6
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35983.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in B3GALT6, which encodes a glycosaminoglycan linker region enzyme, cause a spectrum of skeletal and connective tissue disorders (2013)
  • Author(s): Nakajima M, Mizumoto S, Miyake N, Tsurusaki Y et al.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 92 Pages: 927-34
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.04.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeted capture and sequencing for detection of mutations causing early onset epileptic encephalopathy (2013)
  • Author(s): Kodera H, Kato M, Nord AS, Walsh T, Lee M, Yamanaka G, Tohyama J, Nakamura K, Nakagawa E, Ikeda T, Ben-Zeev B, Lev D, Lerman-Sagie T, Straussberg R, Tanabe S, Ueda K, Amamoto M, Ohta S, Nonoda Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Hayasaka K, King MC, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 54 Pages: 1262-9
  • DOI: 10.1111/epi.12203.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical correlations of mutations affecting six components of the SWI/SNF complex: detailed description of 21 patients and a review of the literature (2013)
  • Author(s): Kosho T, Okamoto N, Ohashi H, Tsurusaki Y, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kawame H, Homma T, Tanabe S, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Ohta T, Niikawa N, Mizuno S, Kaname T, Naritomi K, Narumi Y, Wakui K, Fukushima Y, Miyatake S, Mizuguchi T, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.
  • Journal Title: Am J Med Genet A. Volume: 161A Pages: 1221-37
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35933.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical spectrum of early onset epileptic encephalopathies caused by KCNQ2 mutation (2013)
  • Author(s): Kato M, Yamagata T, Kubota M, Arai H, Yamashita S, Nakagawa T, Fujii T, Sugai K, Imai K, Uster T, Chitayat D, Weiss S, Kashii H, Kusano R, Matsumoto A, Nakamura K, Oyazato Y, Maeno M, Nishiyama K, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saito K, Hayasaka K, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 54 Pages: 1282-7
  • DOI: 10.1111/epi.12200.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing identifies a novel INPPL1 mutation in opsismodysplasia (2013)
  • Author(s): Iida A, Okamoto N, Miyake N, Nishimura G, Minami S, Sugimoto T, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Shiina M, Ogata K, Watanabe S, Ohashi H, Matsumoto N, Ikegawa S.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 58 Pages: 391-4
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.25.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (2013)
  • Author(s): Saitsu H, Nishimura T, Muramatsu K, Kodera H, Kumada S, Sugai K, Kasai-Yoshida E, Sawaura N, Nishida H, Hoshino A, Ryujin F, Yoshioka S, Nishiyama K, Kondo Y, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Arakawa H, Kato M, Mizushima N, Matsumoto N.
  • Journal Title: Nat Genet. Volume: 45 Pages: 445-9
  • DOI: 10.1038/ng.2562.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel SCARB2 mutation causing late-onset progressive myoclonus epilepsy (2013)
  • Author(s): Higashiyama Y, Doi H, Wakabayashi M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ohba C, Fukai R, Miyatake S, Joki H, Koyano S, Suzuki Y, Tanaka F, Kuroiwa Y, Matsumoto N.
  • Journal Title: Mov Disord. Volume: 28 Pages: 552-3
  • DOI: 10.1002/mds.25296.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 次世代シークエンサーを用いた反復性流産の疾患責任遺伝子の同定 (2013)
  • Author(s): 鶴﨑 美徳、中島 光子、才津 浩智、三宅 紀子、松本 直通
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] ネマリンミオパチーの新規原因遺伝子KLHL40 の同定 (2013)
  • Author(s): 宮武 聡子、輿水 江里子、林 由起子、Gianina Ravenscroft、三宅 紀子、土井 宏、鶴﨑 美徳、才津 浩智、小坂 仁、山下 純正、大宅 喬、増澤 祐子、今村 伸太朗、山下 倫明、椎名 政昭、緒方 一博、西野 一三、Nigel Laing、松本 直通
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] WDR45 のde novo 変異がSENDA を引き起こす (2013)
  • Author(s): 才津 浩智、西村 多喜、村松 一洋、小寺 啓文、熊田 聡子、須貝 研司、笠井 恵美、澤浦 法子、西田 裕哉、星野 愛、龍神 布紀子、吉岡 誠一郎、近藤 有希子、鶴﨑 美徳、中島 光子、三宅 紀子、荒川 浩一、水島 昇、松本 直通
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] 小児期に小脳萎縮を呈する疾患における全エクソーム解析による遺伝子診断 (2013)
  • Author(s): 大場 ちひろ、小坂 仁、井合 瑞江、山下 純正、鈴木 ゆめ、相田 典子、土井 宏、冨田 敦子、西山 精視、鶴﨑 美徳、中島 光子、三宅 紀子、田中 章景、松本 直通、才津 浩智
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] 全エクソーム解析によりFIG4 遺伝子に新規変異を同定したYunis-Varon 症候群の一症例 (2013)
  • Author(s): 中島 隼也、岡本 信彦、白石 淳、西村 玄、中島 光子、鶴﨑 美徳、才津 浩智、河島 尚志、松本 直通、三宅 紀子
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] ケトン血症を伴うLeigh 脳症兄弟例のエクソーム解析 (2013)
  • Author(s): 今川 英里、小坂 仁、山下 暁朗、椎名 政昭、高橋 英彦、杉江 秀夫、中島 光子、鶴﨑 美徳、才津 浩智、緒方 一博、松本 直通、三宅 紀子
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] コフィン・サイリス症候群における高カルシウム尿症 (2013)
  • Author(s): 植田 紀美子、川戸 和美、松田 圭子、三島 祐子、山本 悠斗、鶴﨑 美徳、松本 直通、岡本 伸彦
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] ARID1A 新規フレームシフト変異を認めたCoffin-Siris 症候群女児 (2013)
  • Author(s): 清水 健司、大竹 明、鶴﨑 美徳、松本 直通、大橋 博文
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Presentation] クロマチンリモデリングと先天異常 (2013)
  • Author(s): 鶴﨑 美徳、三宅 紀子、松本 直通
  • Organizer: 第58回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 20131120-20131123
• [Book] 分子精神医学 (2013)
  • Author(s): 鶴﨑 美徳、松本 直通
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 先端医学社