2014 Fiscal Year Annual Research Report
菌状息肉症モデルマウスの作製と表皮浸潤・転移機構の解析
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25860967
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
福田 桂太郎 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (60464848)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 菌状息肉症 / 表皮向性 / 抗原特異性 / c-MYC / INK4a/ARF / IL-7 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
菌状息肉症(MF)は表皮向性を示し、表皮内にMF 細胞(CD4陽性T細胞)の集簇であるPautrier 微小膿瘍を認める。またMFでは、INK4a/ARF遺伝子の不活性化およびc-MYC遺伝子の活性化が高率に認められる。我々はCD4陽性T細胞に表皮に発現するデスモグレイン3を特異的に認識するTCRα鎖とβ鎖のレトロウィルスベクター(H1α、H1βベクター)およびc-MYC-GFPレトロウィルスベクター(c-MYC-GFPベクター)をINK4a/ARF-/-マウスのCD4 陽性T 細胞に導入、Rag2-/-マウスに移植することで、8週間後に口囲の皮膚などにPautrier微小膿瘍を形成するMFモデルマウスの作製に成功した。
次いでH1α、H1βとGFPとの間にP2A配列を挿入したレトロウィルスベクター(H1-GFPベクター)を構築、INK4a/ARF-/-CD4陽性T細胞に導入し、Rag2-/-マウスに移植した。その結果、移植4週後の表皮中のGFP陽性細胞数は、Mock-GFPベクター(コントロール)を用いた場合と有意差なく、MFの表皮向性に表皮抗原認識は関与しないことが示唆された。また8週後では、表皮中のGFP陽性細胞は、コントロールより有意に多く、抗原特異性が腫瘍細胞の増殖を促進させたが、Pautrier微小膿瘍の形成は認めなかった。一方、c-MYC-GFPベクターを用いた場合、4週後の表皮中のGFP陽性細胞はコントロールより有意に増加し、Pautrier微小膿瘍の形成も見られた。Pautrier微小膿瘍の形成には、がん抑制遺伝子INK4A/ARF遺伝子の不活性化だけでは不十分で、がん遺伝子c-MYCの活性化が重要であることが示された。
我々は最近、毛嚢上皮細胞がIL-7を分泌し、皮膚常在型記憶T細胞の生存を誘導することを明らかにした。表皮特異的にIL-7を欠損させたRag2-/-マウスを作製し、c-Myc-GFP陽性INK4a/ARF-/-CD4陽性T細胞を移植したところ、Rag2-/-マウスに移植した場合より有意に腫瘍細胞の数が減少した。表皮内のIL-7の制御がMFに対する治療戦略になりうることが示唆された。
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