2014 Fiscal Year Research-status Report
発達依存的に発現応答を示す遺伝子に関する精神疾患発症年齢に着目した死後脳解析
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25860991
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
上里 彰仁 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (90547449)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 死後脳 / 遺伝子発現 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症や気分障害などの精神疾患の発症が思春期以後である事実から、発症には症状発現に関連する神経回路の成熟が必要であると考えられる。ラットを用いた動物実験では、ある臨界期以前にNMDA受容体遮断薬であるフェンサイクリジン（PCP）を投与しても行動異常を惹起せず、臨界期以後にPCPを投与した場合、hyperlocomotion, stereptypyなどの統合失調症様症状を惹起する。このときラット脳内では、臨界期前のPCP投与では発現応答しない一方、臨界期以後のPCP投与には発現応答する遺伝子群が存在し、これらが異常行動に関連していることが予想されると同時に、精神疾患の発達依存的な発症様式に関連していると考えられる。我々はこれらの遺伝子を複数同定し、発達依存的リスク遺伝子として位置づけた。発達依存的リスク遺伝子は、グルタミン酸受容体複合体を構成する分子や、軸索骨格に関連する分子、内皮細胞の接着を促進する分子などが含まれ、発達臨界期で成熟すると想定される神経回路への関与を予想させた。
これらの遺伝子について、ヒト死後脳を用いて発現解析を試みた。オーストラリア死後脳バンクのサンプルに対し、動物実験により視床に特異的な発現を確認したLmod2について、DIGシステムを利用したin situ hybridizationを繰り返し行ったが発現を確認することはできなかった。サンプルの品質を調査し、プローブや条件を調整して再試験中である。一方で、我々が遺伝子関連解析で統合失調症との関連を見出したSAP97について、スタンレー死後脳バンクのサンプルを用いてqRT-PCRにより定量したmRNA発現データの解析を行ったところ、疾患特異的な発現パターンが見られ、発症年齢などの臨床データとの関連を解析している。また、同定された他の発達依存的リスク遺伝子も同様のアプローチで解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
発達依存的リスク遺伝子の一つであるLmod2遺伝子に関しては、ヒト死後脳を用いた実験で発現を確認することができず、実験条件を調整している。しかし、他の発達依存的リスク遺伝子のいくつかに関しては、疾患特異的な発現変化を見出しており、解析をまとめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Lmod2遺伝子に関しては、死後脳の品質を再検査したり、プローブの再調整をして発現の再試験を行う。同時に、データが得られている他の遺伝子について臨床データとの関連の解析を継続する。
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| Causes of Carryover |
疾患における発現解析をしようとしていた遺伝子のうち、発現が確認されていない遺伝子があるため、前年度の実験を繰り返す必要がある。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
死後脳品質の調査やプローブの再設計などの費用や、解析ソフトの充実、学会発表の費用に用いる。
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Research Products
(3 results)
