オミックス解析技術を利用した統合失調症の分子病態の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25860999
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 吉見 陽 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00637671)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 網羅的解析 / プロテオーム / トランスクリプトーム / 分子精神医学 / ゲノム医学 / バイオインフォマティクス

Outline of Annual Research Achievements

目的：統合失調症患者由来リンパ芽球様細胞株（LCL）を検体として、網羅的解析技術により疾患の分子病態に関わる遺伝子・タンパク質群を同定し、統合失調症と健常者の区別を可能にする統計モデルの考案と分子病態に基づく診断・治療法の開発に繋がる成果取得を目指す。
方法：統合失調症患者と健常者各30名より末梢血液を採取してゲノム抽出及びLCLを樹立し、遺伝子・タンパク質の網羅的解析を実施した。判別モデル構築と候補因子の病態への関与について、in silico、in vitro、in vivoで解析した。
結果・考察：プロテオーム解析では統合失調症に関連する22種類のタンパク質が同定された。Western blottingにて8種類の発現変化が確認され、独立サンプルで3種類の発現変化が再確認された。そのうち4ないし6因子から成る判別モデルを構築した。培養細胞の検討で統合失調症由来LCLは細胞死に対する脆弱性が高く、MX1増加により脆弱性が高まる可能性が考えられた。更に統合失調症様行動障害を示すpoly I:C投与マウスの皮質・海馬でMx1の発現上昇が確認され、免疫系の異常が病態に関与している可能性がある。
トランスクリプトーム解析では1,115遺伝子、1,327エクソンの発現変化が認められ、精神神経疾患と関連が深い軸索伸長、イオンチャネル、細胞骨格系に関わる遺伝子群が抽出された。アレル-遺伝子発現相関解析から遺伝子発現制御に関わる9,972 SNPsが確認された。そのうち50遺伝子のpathway解析から軸索伸長、Wntシグナル経路、ムスカリン・ニコチンシグナル経路の関連が認められた。
本研究から統合失調症の病態像を反映する遺伝子・タンパク質群が抽出され、健常者との区別を可能にしうる候補因子が絞り込まれた。判別モデルの再現性・妥当性検証と候補因子の分子機能解明のため更なる研究が重要である。

Research Products

• [Journal Article] Identification of Rare, Single-Nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility (2015)
  • Author(s): Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K, and Ozaki N
  • Journal Title: Schizophrenia Bulletin Volume: 41 Pages: 744-753
  • DOI: doi: 10.1093/schbul/sbu147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association study of BCL9 gene polymorphism rs583583 with schizophrenia and negative symptoms in Japanese population (2015)
  • Author(s): Kimura H, Tanaka S, Kushima I, Koide T, Banno M, Kikuchi T, Nakamura Y, Shiino T, Yoshimi A, Oya-Ito T, Xing J, Wang C, Takasaki Y, Aleksic B, Okada T, Ikeda M, Inada T, Iidaka T, Iwata N, and Ozaki N
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Pages: 15705
  • DOI: doi: 10.1038/srep15705
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The development of molecular diagnostic tool for schizophrenia using lymphoblastoid cell lines. (2016)
  • Author(s): Yoshimi A, Yamada S, Kunimoto S, Aleksic B, Hirakawa A, Ohashi M, Matsumoto Y, Arioka Y, Oya-Ito T, Kushima I, Nakamura Y, Shiino T, Mori D, Maeda T, Tanaka S, Hamada S, Noma H, Yoshida M, Noda Y, Nagai T, Yamada K, and Ozaki N
  • Organizer: US HUPO 2016
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 2016-03-13 – 2016-03-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of rare disruptive variants in voltage-gated channnel genes (CACNA1C, CACNA1D, CACNA1S, CACNA1l) in Japanese samples of schizophrenia and autism spectrum disorder usuing lon Torrent PGM platform (2015)
  • Author(s): Wang C, Kimura H, Xing J, Kushima I, Arioka Y, Yoshimi A, Nakamura Y, Shiino T, Oya T, Takasaki Y, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Aleksic B, Mori D, Ikeda M, Iwata N, and Ozaki N
  • Organizer: XXIIIrd World Congress of Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mutation Screening of the PCDH15 gene in patients suffering from Autism Spectrum Disorders and Schizophrenia. (2015)
  • Author(s): Ishizuka K, Wang C, Kimura H, Xing J, Kushima I, Arioka Y, Yoshimi A, Nakamura Y, Shiino T, Oya-Ito T, Takasaki Y, Uno Y, Okada T, Mori D, Aleksic B, and Ozaki N
  • Organizer: XXIIIrd World Congress of Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of rare disruptive variants in voltage-gated channnel genes (CACNA1C, CACNA1D, CACNA1S, CACNA1l) in Japanese samples of schizophrenia and autism spectrum disorder usuing lon Torrent PGM platform (2015)
  • Author(s): Wang C, Kimura H, Xing J, Kushima I, Arioka Y, Yoshimi A, Nakamura Y, Shiino T, Oya T, Takasaki Y, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Aleksic B, Mori D, Ikeda M, Iwata N, and Ozaki N
  • Organizer: American Society of Human Genetics Annunal Meeting-ASHG2015
  • Place of Presentation: Baltimore, USA
  • Year and Date: 2015-10-06 – 2015-10-10
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野ホームページ「研究内容」
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/seisin/graduateschool/research.html#h4-4-4