2015 Fiscal Year Annual Research Report
甲状腺癌幹細胞をターゲットとした放射線感受性関連遺伝子スクリーニング
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25861110
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
松瀬 美智子 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (30533905)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 甲状腺癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺癌幹細胞の維持に関連する遺伝子群・シグナル伝達経路を同定するため、siRNA Libraryを用いた遺伝子ノックダウンとスフィアアッセイ、および自動セルイメージャーによる解析を組み合わせた新たなスクリーニング法を開発した。
714のプロテインキナーゼ遺伝子に対するスクリーニングの結果、およそ100の候補遺伝子が、スフィア形成、おそらくは癌幹細胞の維持に重要な役割を果たしていることを示唆するデータが得られた。候補遺伝子のアノテーションから甲状腺癌幹細胞の維持に関与しているシグナル伝達経路をいくつか特定した中でPDGFRβ/JAK/STAT経路に対するsiRNAが最も効果的にスフィア形成能を抑制していた。また、候補遺伝子のひとつであるPimはこの経路の下流に存在し、NF-κBの活性化に関与することが報告されている。我々はこれまで甲状腺未分化癌細胞はNF-κB活性が極めて高く、アポトーシスを強力に阻害することで抗癌剤耐性に寄与していることを明らかにしてきた。今回の結果と総合すると、PDGFRβ刺激からJAK、STAT、Pimを介したNF-κBの活性化までのシグナル経路が甲状腺癌幹細胞の維持に重要な役割を果たす可能性が示唆された。
本年度はこの経路に対するsiRNAや阻害剤等を用いた検証実験を行った。NF-κB特異的阻害剤であるDHMEQ、JAK inhibitor Ⅰ、STATに対するsiRNAを用いた検証実験の結果、この遺伝子の阻害によるスフィア形成能、軟寒天コロニー形成能の抑制効果を確認した。
予後不良な甲状腺未分化癌に対しては未だ有効な治療法が確立されておらず、治療抵抗性と考えられる癌幹細胞を標的とした新たな治療法の開発は、癌の治癒のみならず再発・転移を防ぐうえでも大きな意義がある。また、このスクリーニング法は甲状腺癌以外の癌幹細胞にも応用可能であると考えられる。
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[Journal Article] Targeted Foxe1 overexpression in mouse thyroid causes the development of multinodular goiter but does not promote carcinogenesis.2016
Author(s)
Nikitski A, Saenko V, Shimamura M, Nakashima M, Matsuse M, Suzuki K, Rogounovitch T, Bogdanova T, Shibusawa N, Yamada M, Nagayama Y, Yamashita S, Mitsutake N.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The 8q24 rs6983267G variant is associated with increased thyroid cancer risk.2015
Author(s)
Sahasrabudhe R, Estrada A, Lott P, Martin L, Polanco Echeverry G, Velez A, Neta G, Takahasi M, Saenko V, Mitsutake N; JTCMS Consortium (Matsuse M), Jaeguer E, Duque CS, Rios A, Bohorquez M, Prieto R, Criollo A, Echeverry M, Tomlinson I; CORGI Consortium; TCUKIN Consortiums, Carmona LG.
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Journal Title
Endocrine Related Cancer
Volume: 22 (5)
Pages: 841-9
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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