2014 Fiscal Year Annual Research Report
NAFLDに伴う肝再生障害に対する抗GADD34作用の有用性の検討
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25861179
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
稲葉 有香 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 特任助教 (20571970)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | NAFLD / 肝切除 / 肝再生 / 統合的ストレス応答 / Gadd34 / eIF2α / アデノ随伴ウィルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)に伴う切除後肝再生障害は、術後合併症の危険因子であるが、その障害メカニズムは十分に解明されていなかった。代表者は、本研究課題に先立つ基礎検討から、脂肪肝切除後肝再生過程で、タンパク翻訳因子eIF2αを脱リン酸化するGadd34が増加することを見出していた。eIF2αのリン酸化は様々な細胞内ストレスに共通して起こることから、統合的ストレス応答(ISR)として知られている。そこで、本研究課題では、１）NAFLDに伴う肝切除後再生障害におけるGadd34の役割とともに、２）Gadd34による肝切除後再生障害メカニズムを解明する事を目的としていた。しかし、本研究の進行過程で、Gadd34は、脂肪肝切除後肝再生を障害するのではなく、改善することが示唆された。
実験には、薬剤・siRNAを用いたGadd34機能阻害モデル、及びトランスジェニックマウス・アデノ随伴ウィルスを用いたGadd34過剰発現モデルを用いた。高脂肪食誘導性の脂肪肝マウスに対する70%肝切除後の肝再生過程を検討した。その結果、Gadd34機能阻害モデルでは、対照と比較し、切除後肝再生過程のリン酸化eIF2αが亢進し、ISRの増強を示唆した。さらに機能阻害により、肝細胞増殖の指標となるBrdU陽性細胞の減少、肝細胞死を示すタネル陽性細胞の増加、肝壊死巣の出現とともに、ALT・AST値の上昇を呈した。一方で、Gadd34過剰発現マウスでは、リン酸化eIF2αが減弱し、ISRの軽減を示唆した。Gadd34トランスジェニックマウスでは、対照と比較して同程度の脂肪肝であるにもかかわらず、70%肝切除後の肝臓/体重比が著しく増加し、タネル陽性細胞数が減少し、ALT・AST値が改善した。
本研究により、Gadd34によるeIF2αの脱リン酸化を介したISR制御が、脂肪肝再生障害に重要な役割を果たすことを明らかにした。
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[Journal Article] Gadd34 regulates liver regeneration in hepatic steatosis2015
Author(s)
Inaba Y , Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Matsumoto M, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, OzakiM, Kasuga M, Inoue H
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Journal Title
Hepatology
Volume: 61
Pages: 1343-56
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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