2014 Fiscal Year Annual Research Report
低酸素誘導因子による癌幹細胞制御システムの解明と新規治ターゲットの検索
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25861185
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
植村 守 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10528483)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌幹細胞 / 低酸素 / 低プロテアソーム活性 / 治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の抗癌剤・放射線治療抵抗性や再発には、癌幹細胞の存在が関与していると考えられる。近年、低酸素と癌幹細胞との関連が注目されており、エピジェネティック制御機構等の関与が示唆されている。本研究ではこれらの機序に関わる因子及び標的遺伝子を解明し、癌幹細胞制御による新たな治療法を創出することを目標として実験を開始した。
低酸素誘導因子による大腸癌の癌幹細胞性維持機構に関して検索していく中で、低プロテアソーム活性がSphere formationの亢進に関わり、低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞において各種の幹細胞マーカーが上昇しているなど、大腸癌幹細胞性と密接な関連性を示し、癌幹細胞の抗癌剤耐性（大腸癌治療におけるkey drugである5-Fuとオキサリプラチン）や放射線治療耐性に関与することが明らかとなった。これら、治療抵抗性にかかわる原因遺伝子としてEID3 (EP300 Interacting Inhibitor of Differentiation 3)の関与を証明した。また、その他に低酸素誘導因子と癌細胞の治療抵抗性との因果関係を検索していく中でsecretoglobin, family 2A, member 1 (SCGB2A1)の発現が、幹細胞関連遺伝子であるWnt、Zeb1、Twistの発現と関連性を示すことや、Sphere formation を亢進させるなど、癌幹細胞性と密接に関連していることが明らかとなった。さらに、in vitro実験において抗癌剤耐性や放射線治療耐性とも関連性が証明できた。また、実際の大腸癌切除サンプルを用いた検討でも、SCGB2A1高発現が大腸癌患者の予後因子となりうることを明らかにした。また、低酸素誘導遺伝子であるALDOA (aldorase A)に関してもSCGB2A1と同様に治療抵抗性に関与し、大腸癌患者の予後因子となり得ることを明らかにした。
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[Journal Article] Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer.2015
Author(s)
Hiraki M, Nishimura J, Takahashi H, Wu X, Takahashi Y, Miyo M, Nishida N, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Soh JW, Doki Y, Mori M, Yamamoto H.
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Journal Title
Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer.
Volume: 10
Pages: 4:e231
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells.2015
Author(s)
Naito A, Yamamoto H, Kagawa Y, Naito Y, Okuzaki D, Otani K, Iwamoto Y, Maeda S, Kikuta J, Nishikawa K, Uemura M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Ishii H, Doki Y, Mori M, Ishii M.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 290（10）
Pages: 6326-6337
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Circulating miR-199a-3p as a novel serum biomarker for colorectal cancer.2014
Author(s)
Nonaka R, Nishimura J, Kagawa Y, Osawa H, Hasegawa J, Murata K, Okamura S, Ota H, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Okuzaki D, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 32（6）
Pages: 2354-2358
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1α in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis.2014
Author(s)
Hamabe A, Yamamoto H, Konno M, Uemura M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Nishida N, Kawamoto K, Koseki J, Doki Y, Mori M, Ishii H.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 105（9）
Pages: 1100-1108
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association between ephrin-A1 mRNA expression and poor prognosis after hepatectomy to treat hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Wada H, Yamamoto H, Kim C, Uemura M, Akita H, Tomimaru Y, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Eguchi H, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Nagano H.
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 45（3）
Pages: 1051-1058
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SCGB2A1 is a novel prognostic marker for colorectal cancer associated with chemoresistance and radioresistance.2014
Author(s)
Munakata K, Uemura M, Takemasa I, Ozaki M, Konno M, Nishimura J, Hata T, Mizushima T, Haraguchi N, Noura S, Ikenaga M, Okamura S, Fukunaga M, Murata K, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 55（4）
Pages: 1521-1528
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹2014
Author(s)
杢谷 友香子, 野中 亮児, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
Organizer
日本消化器外科学会総会 69回
Place of Presentation
福島
Year and Date
2014-07-16 – 2014-07-18
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[Presentation] 抗癌剤抵抗性をもつ静止期維持因子の解析2014
Author(s)
内藤 敦, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 石井 優, 森 正樹
Organizer
日本消化器外科学会総会 69回
Place of Presentation
福島
Year and Date
2014-07-16 – 2014-07-18
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[Presentation] MiR-29b is a novel potential prognostic maeker and inhibits cell proliferation in colorectal cancer2014
Author(s)
Inoue A., Yamamoto H., Uemura M., Nishimura J., Hata T., Takemasa I., Takemasa I., Mizushima T., Doki Y., Mori M.
Organizer
AACR (American Association for Cancer Research) Annual Meeting 2014
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2014-05-05 – 2014-05-09
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