2015 Fiscal Year Annual Research Report
微小循環系の制御による消化管腫瘍の悪性化阻止への試み
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25861218
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
北原 秀治 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40510235)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 消化器腫瘍 / 腫瘍血管 / 血管新生 / 腫瘍微小環境 / Vasohibin-2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍は、その増殖のために、酸素や栄養分の供給が不可欠であり、様々な血管増殖因子群による複雑な分子経路を利用して血管新生を行っている。この新生した腫瘍血管が、低酸素、 低pH状態を作り出し、癌の浸潤と治療への耐性を引き起こし、さらに間質の構造の変化が、投与薬剤の輸送を阻害していることなどが報告されている。われわれは、消化器腫瘍の腫瘍血管新生を阻害する事により、組織の血管網、並びに、微小環境を一時的に正常化できると考え、この正常化が、将来的に化学療法、免疫療法、放射線療法の治療効果を最大限に引き出すと仮説をたて、研究を行った。まず第一に、ヒト手術検体を用いて、腫瘍内微小環境の形態学的解析を行った。次に大腸癌の原因遺伝子の一つであるAPC遺伝子を変異させたマウスと、VASH2遺伝子をノックアウトしたマウスを用いて、消化管における腫瘍発育や腫瘍内微小環境の変化を解析した。結果として、ヒトの手術検体では、腫瘍の進行度合いにより、腫瘍内微小環境が変化することがわかった。ApcMin/+/Vash2-/-マウスでは、腸における腫瘍の減少や, 血管の正常化などの変化が見られ、炎症や腫瘍発症に関係のあるIL-6ファミリーなどの発現が優位に下がっていることが確認できた。微小環境においては、マクロファージやリンパ球の発現にも変化が見られた。加えて癌幹細胞の変化なども見られた。このように、血管、リンパ管が豊富な消化管腫瘍においては、腫瘍血管を含む腫瘍内微小環境を制御することができれば、結果的に腫瘍発症だけでなく、腫瘍発症に関連する慢性炎症も押さえられると考えられた。
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[Journal Article] CXCR4 inhibition in tumor microenvironment facilitates anti-PD-1 immunotherapy in sorafenib-treated HCC in mice.2015
Author(s)
Chen Y, Ramjiawan RR, Reiberger T, Ng MR, Hato T, Huang Y, Ochiai H, Kitahara S, Unan EC, Reddy TP, Fan C, Huang P, Bardeesy N, Zhu AX, Jain RK, Duda DG
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Journal Title
Hepatology
Volume: 61
Pages: 1591-602
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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