ミトコンドリア傷害を標的とした尿路結石の新規治療薬とバイオマーカーの開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25861437
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 新美 和寛 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70551274)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 尿路結石 / ミトコンドリア / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

尿路結石の初期過程において、腎尿細管細胞傷害が起点となっており、その原因としてmitochondrial permeability transiton pore (mPTP）の役割について解明した。mPTPの開口の起点となるCyclophilinDを欠損させたマウスに結石モデルマウス作成の手法に準じてシュウ酸前駆物質であるグリオキシル酸を連日腹腔内投与したところ、Wild　typeマウスと比較して有意に結石形成量が抑制された。このCyclophilinDの活性には酸化ストレスや細胞質内カルシウム上昇が起点となることが判明した。また、cyclophilinD活性阻害作用を有するcyclosorinA以外にcyclophilinD選択阻害剤を投与することにより、結石モデルマウスにおいて結石を抑制することに成功した。このcyclophilinD選択阻害剤には血液、尿生化学検査および身体所見から他臓器への明らかな副作用を認めなかった。さらに尿路結石のバイオマーカー確率のため、ELISA法によりCyclophilin D蛋白量を定量化したところ、結石モデルマウスにおいては、優位に尿中Cyclophilin Dが高値を示すことがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

cyclophilinD活性阻害作用を有するcyclosorinA以外にcyclophilinD選択阻害剤を投与することにより、結石モデルマウスにおいて結石を抑制することに成功したことに加え、cyclophilinDが結石形成におけるバイオマーカーとなる可能性を証明できた。

Strategy for Future Research Activity

今後はマウスにおける研究を、ヒトへ応用する。つまりヒトの尿からCyclophilin Dの検出を行い、結石罹患患者と結石治療患者および健常者でその量を比較し、結石治療効果や再発予測因子としてのバイオマーカーの可能性を検討する。