子宮体癌・子宮内膜間質肉腫におけるアロマターゼインヒビターの有用性に関する検討

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25861471
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 有本 貴英 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30401087)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 抗腫瘍効果 / 子宮体癌 / 分子標的治療薬

Research Abstract

基礎研究：子宮体癌16細胞株（うちホルモン感受性のある類内膜腺癌由来の、細胞株15株）を用い、分子標的治療薬olaparibの抗腫瘍効果を clonogenic assayを用いて行った。Olaparib添加下で14～21日間培養を行い、50%増殖抑制濃度は細胞株により 8nMから2500nMまでの幅を認めたが、100nM以下である感受性株は 4細胞株(25%)、1000nM以上である耐性株は 4細胞株(25%)であった。Olaparibの感受性と、癌抑制遺伝子PTENの遺伝子変異の有無との間に相関は認められなかった。次に類内膜腺癌細胞株HEC-6を用い、 olaparib 10μM添加下で、アポトーシスの指標となるPARP切断につき検討したところ、経時的にPARP切断が誘導された。さらに類内膜腺癌細胞株HEC-6を用い、olaparib添加下での細胞培養を行い、olaparibが細胞周期に与える影響を flow cytometory解析したところ、コントロール群でsub-G1期の割合が3%であったのに対しolaparib添加群では24%と著明に増加していた。以上よりolaparibがG2/M期での細胞周期停止とPARP切断の両方を誘導することによって、アポトーシスを誘導することが示唆された。
臨床研究：前化学療法歴のある、再発子宮体癌症例3例に対し、書面による同意取得の下アナストロゾール1mgを1日1回経口投与を行った。現時点で3例中2例が効果 stable disease, 1例が progressive diseaseであった。全例生存中であり追跡中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床研究において、当初の予定と比べ若干の症例集積の遅れを認めるものの、基礎研究に関してはin vitroでの増殖抑制効果の検討、細胞周期に与える影響やアポトーシス誘導の有無について予定通り進められており、全体として現在のところほぼ研究計画通り達成できていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究実施計画に従って、基礎研究に関しては薬剤添加により発現が調節される遺伝子群の同定、in vivoにおける腫瘍増殖抑制効果の検証を進めていく。臨床研究に関しては症例追跡と追加症例集積を進めていく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

細胞増殖抑制効果や細胞周期に与える影響の検討が順調に進み、使用する器具・試薬の量が予測以下に抑えられた。結果として主として物品費・消耗品費において、既存の設備・器具や試薬の使用で充足できた部分が事前予測より大きくなり、次年度使用額が生じた。
薬剤添加により発現が調節される遺伝子群の同定を進める予定であり、cDNAマイクロアレイ解析予算として使用していく。また、in vivoにおける腫瘍増殖抑制効果の検証に必要な、ヌードマウスの購入・管理費用にも充当する。

Research Products

• [Journal Article] Anti-tumor activity of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in cultured endometrial carcinoma cells. (2014)
  • Author(s): Miyasaka A, Oda K, Ikeda Y, Wada-Hiraike O, Kashiyama T, Enomoto A, Hosoya N, Koso T, Fukuda T, Inaba K, Sone K, Uehara Y, Kurikawa R, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Nakagawa S, Kuramoto H, Miyagawa K, Yano T, Kawana K, Osuga Y, Fujii T
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 14(1) Pages: 179
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antitumor activity and induction of TP53-dependent apoptosis toward ovarian clear cell adenocarcinoma by the dual PI3K/mTOR inhibitor DS-7423. (2014)
  • Author(s): Kashiyama T, Oda K, Ikeda Y, Shiose Y, Hirota Y, Inaba K, Makii C, Kurikawa R, Miyasaka A, Koso T, Fukuda T, Tanikawa M, Shoji K, Sone K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Nakagawa S, Matsuda K, McCormick F, Aburatani H, Yano T, Osuga Y, Fujii T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(2) Pages: e87220
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cancer-associated fibroblasts (CAFs) is suppressed by omega-3 polyunsaturated fatty acids in vitro and in vivo. (2014)
  • Author(s): Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, Kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(2) Pages: e89605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089605.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-risk human papillomavirus correlates with recurrence after laser ablation for treatment of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3: a long-term follow-up retrospective study. (2014)
  • Author(s): Inaba K, Nagasaka K, Kawana K, Arimoto T, Matsumoto Y, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Miura S, Sone K, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S, Fujii T.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res. Volume: 40(2) Pages: 554-560
  • DOI: 10.1111/jog.12196.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased tissue levels of omega-3 polyunsaturated fatty acids prevents pathological preterm birth. (2013)
  • Author(s): Yamashita A, Kawana K, Tomio K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Masuda K, Furuya H, Nagamatsu T, Nagasaka K, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yamashita T, Taketani Y, Kang JX, Kozuma S, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 3 Pages: 3113
  • DOI: 10.1038/srep03113.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Omega-3 polyunsaturated Fatty acids suppress the cystic lesion formation of peritoneal endometriosis in transgenic mouse models. (2013)
  • Author(s): Tomio K, Kawana K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Yamashita A, Kojima S, Mori M, Nagamatsu T, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8(9) Pages: e73085
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073085.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Claudin-18 overexpression in intestinal-type mucinous borderline tumour of the ovary. (2013)
  • Author(s): Halimi SA, Maeda D, Shinozaki-Ushiku A, Koso T, Matsusaka K, Tanaka M, Arimoto T, Oda K, Kawana K, Yano T, Fujii T, Fukayama M.
  • Journal Title: Histopathology Volume: 63(4) Pages: 534-544
  • DOI: 10.1111/his.12182.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 卵巣癌 (2013)
  • Author(s): 有本貴英、矢野哲
  • Journal Title: 検査と技術 Volume: 41(7) Pages: 578-583
• [Presentation] 子宮体癌の術後病理組織診断で偶発的に卵管漿液性腺癌が発見された重複癌の一例 (2013)
  • Author(s): 木下 紗林子, 有本 貴英, 森田 吉洋, 田中 麻理子, 前田 大地, 小島 聡子, 長阪 一憲, 松本 陽子, 織田 克利, 川名 敬, 大須賀 穣, 藤井 知行
  • Organizer: 第126回関東連合産科婦人科学会学術集会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 20131026-20131027
• [Presentation] 子宮頸部小細胞癌に対してEP療法を施行した症例の検討 (2013)
  • Author(s): 河田 啓, 有本 貴英, 金 愛理, 小島 聡子, 冨尾 賢介, 谷川 道洋, 長阪 一憲, 松本 陽子, 織田 克利, 川名 敬, 大須賀 穣, 藤井 知行
  • Organizer: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20131024-20131026
• [Presentation] 高分化型子宮内膜腺癌に対する黄体ホルモン(大量MPA)療法の効果予測マーカーに関する検討 (2013)
  • Author(s): 佐藤 雅和, 川名 敬, 宮本 雄一郎, 佐藤 英貴, 曾根 献文, 三浦 紫保, 長阪 一憲, 松本 陽子, 有本 貴英, 織田 克利, 藤井 知行
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 子宮体癌の術後療法と再発部位の検討 (2013)
  • Author(s): 高橋 樹里, 松本 陽子, 宮本 雄一郎, 佐藤 英貴, 曾根 献文, 三浦 紫保, 長阪 一憲, 有本 貴英, 織田 克利, 川名 敬, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 40歳以上の卵巣悪性胚細胞腫瘍の臨床像の検討 (2013)
  • Author(s): 南川 麻里, 織田 克利, 有本 貴英, 曾根 献文, 前田 大地, 松本 陽子, 長阪 一憲, 三浦 紫保, 佐藤 英貴, 上原 ゆり子, 宮本 雄一郎, 川名 敬, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 当科における子宮頸部腺扁平上皮癌1、2期症例の検討 (2013)
  • Author(s): 西島 明, 有本 貴英, 織田 克利, 宮本 雄一郎, 上原 ゆり子, 佐藤 英貴, 鶴賀 哲史, 三浦 紫保, 長阪 一憲, 松本 陽子, 川名 敬, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第54回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20130719-20130721
• [Presentation] 再発時腫瘍マーカーパターンから見た子宮体癌再発例の予後の検討 (2013)
  • Author(s): 高橋 樹里, 川名 敬, 宮本 雄一郎, 佐藤 英貴, 三浦 紫保, 長阪 一憲, 松本 陽子, 有本 貴英, 織田 克利, 矢野 哲, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130510-20130512
• [Presentation] 難治性成人喉頭乳頭腫治療経過におけるヒトパピローマウイルスジェノタイピング検査と再発リスクの検討 (2013)
  • Author(s): 松本 陽子, 川名 敬, 有本 貴英, 織田 克利, 矢野 哲, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130510-20130512
• [Presentation] 卵巣癌3、4期再発症例における維持化学療法の有用性についての検討 (2013)
  • Author(s): 秋野 なな, 有本 貴英, 川名 敬, 宮本 雄一郎, 佐藤 英貴, 三浦 紫保, 長阪 一憲, 松本 陽子, 織田 克利, 矢野 哲, 藤井 知行, 上妻 志郎
  • Organizer: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130510-20130512
• [Presentation] 卵巣低悪性度奬液性腺癌の臨床像 (2013)
  • Author(s): 松村 慶子, 織田 克利, 神尊 貴裕, 有本 貴英, 松本 陽子, 長阪 一憲, 三浦 紫保, 佐藤 英貴, 川名 敬, 藤井 知行, 矢野 哲, 上妻 志郎
  • Organizer: 第65回日本産科婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20130510-20130512