糖尿病ならびに歯周病の病態改善を目的とした新規ペプチド医薬品の開発

2013 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25861753
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 教室系技術職員 (90334440)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 糖尿病 / 歯周病 / ペプチド創薬 / TNF-α / アンタゴニスト / 骨吸収 / HbA1c

Research Abstract

生活習慣病の一つである糖尿病は全身の代謝異常をきたす疾患であるが、歯周病の病態との関連性も深く、歯周病治療においても注意すべき疾患の一つとなってきている。これまでに、血糖コントロールが不良な糖尿病患者では歯周病が増悪しやすく、また、重度の歯周病患者では血糖コントロールが不良になるなどの悪のスパイラルに入ることが報告されている。さらに、糖尿病患者に歯周病治療を適切に行うと血中のヘモグロビンA1c値が低下し、歯周病の治療により糖尿病が改善されるエビデンスが示されている。
そこで両者に関与している炎症性サイトカインの一つである腫瘍壊死因子（TNF-α）に着目し、その制御が糖尿病および歯周病の病態改善に効果を示すのではないかとの仮説をたて、TNF-α阻害作用を持つWP9QYペプチド（W9ペプチド）が糖尿病および炎症性骨吸収モデルマウスに及ぼす効果の検討をはじめた。
まず実験モデルとして用いる糖尿病モデルマウスの再現をC57BL/6Jマウスを用いて試みた。報告されている論文を参考にし、マウスにストレプトゾシンおよびニコチンアミドの投与を検討している。また、すでにPg菌を用いた頭蓋骨における炎症性骨吸収モデルは確立しているが、臼歯へのゴムバンド装着によってより歯周病の病態に近い炎症性骨吸収を口腔内で再現できると想定し、そのモデル確立を急いでいる。
また、経時的に骨量や骨密度等の表現型の変化を解析するにあたり、同一個体を観察することができれば動物使用数の減少につながると考え、その測定方法の探索と確立を試みている。μCTを用いて長管骨の変化を経時的に観察することはすでに多くの報告があるが、同一個体を用いてマウス顎骨の経時的変化を示した報告はない。そこでμCTの試料サンプルホルダーに工夫を加え、鼻先を固定することでマウスの呼吸が測定に影響しにくくなり経時的撮影が可能であることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

糖尿病モデルマウスを再現することが達成できていないため、研究計画の推進がやや遅れている。歯周病モデルはすでに確立した方法があるため、糖尿病モデルが立ち上がれば歯周病モデルとの組み合わせは可能であると考えている。糖尿病自然発症マウスを用いる方法も検討が必要である。

Strategy for Future Research Activity

引き続き糖尿病モデルマウスの再現と確立を探索する。その糖尿病モデルマウスを用い、コントロールマウスと共に炎症性骨吸収を起こし各マウス群にW9ペプチドを投与する。骨量・骨密度における表現型の解析、骨吸収・骨形成・骨質マーカーの測定、骨形態計測法による骨吸収・骨形成・骨質の表現型の解析、血中・血清の生化学的検査などにより、W9ペプチドが病態や骨吸収・骨質にもたらす効果を比較検討する。
糖尿病モデルマウスとしての確立が難しい場合は、ob/obマウスやdb/dbマウスなどの糖尿病自然発症マウスを用いる方法を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

当初計画していた研究計画の推進が遅れ、方策検討等によって当該年度使用額が予定よりも少なくなったため。
今回生じた次年度使用額は、遅れている研究計画をより推進させるべく試薬購入の経費に充てる予定である。