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2013 Fiscal Year Research-status Report

分娩とその異常におけるプロゲステロン受容体の機能解析

Research Project

Project/Area Number 25870150
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

藤田 知子  東京大学, 医学部附属病院, 研究員 (60375441)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords早産 / 妊娠 / プロゲステロン / p53 / 細胞老化 / mTOR / ラパマイシン
Research Abstract

分娩発来には子宮におけるプロゲステロン(P4)作用の減弱が重要と考えられており、早期のP4シグナル減弱いわば「P4抵抗性」が早産の中心的な病因・病態であると推測される。本研究の目的は、P4シグナル調節機構と早産との関連を明らかにすることである。これまでの研究で、癌抑制遺伝子p53を子宮特異的に欠失したマウスにおいて、子宮内膜の細胞老化増強、Cox2・PGF2α上昇が起こり、早期の子宮収縮が誘発され約半数の個体が自然早産となることを見出した。またこの早産モデルにおいて、mTORC1阻害剤ラパマイシンの投与とp53/p21の2重欠損マウスを用いた検討から、p53欠損子宮ではmTORC1活性化が起こりp21を介して細胞老化が誘導され、Cox2発現が上昇し最終的に子宮収縮が起こり早産に至っていることがわかった。平成25年度の研究では、ヒト早産では細菌感染を合併することが多いことから、p53欠損早産マウスにLPSを投与し、早産の発症率を検討したところ、コントロールマウスでは妊娠の障害にならない量(10μg)のLPSによって、p53欠損マウスでは卵巣のP4産生が低下し100%早産をきたすことが明らかとなった(Cha J, JCI 2013)。このLPS投与によるp53欠損マウスの早産に対して、P4とラパマイシンとの同時投与によって、母体および胎仔に明らかな副作用なく早産とそれに伴う新生仔死亡を予防することができた。さらに、ヒト早産の臨床検体でも、子宮内膜のmTORC1活性化と細胞老化が認められた。本研究により、早産マウスモデルで認められる細胞老化の経路がヒトの早産でも関わっていると考えられ、遺伝体質と細菌感染が相互的に作用し早産の発症を誘発している可能性が明らかになった。また、P4と細胞老化の経路を抑制する薬剤による新しい早産予防法の可能性を見出すことができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

マウスおよびヒト検体を用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の英文誌に発表することができた。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進展しているため、今後の研究は当初の研究計画に沿って研究を進める予定とする。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

p53・FKBP52欠損マウスの出産数が少ないことに加えて母獣による食殺や新生仔死亡が重なり、当初の想定期間内に必要な当該遺伝子改変マウスの成体数を得られないことが判明した。当初の研究で計画した遺伝子改変マウスの必要成体数を平成25年度内に得られなかったため、平成26年度も交配を継続する。
平成25年度内に必要成体数が得られなかった遺伝子改変マウスの交配を継続する。当該マウスは平成26年7月末までに必要成体数が得られる予定である。平成26年度の研究は当初の研究計画通りに行い、予定の研究費も当初の予定どおりに使用する予定である。その他の研究も順調に進展し成果を上げているため、今後の研究は進展が認められる研究計画に重点を置き進める予定とする。

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] 着床における黄体ホルモン(プロゲステロン)の作用2014

    • Author(s)
      藤田知子、廣田泰
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 248 Pages: 914-915

  • [Journal Article] Combinatory approaches prevent preterm birth profoundly exacerbated by gene-environment interactions.2013

    • Author(s)
      Cha J, Bartos A, Egashira M, Haraguchi H, Saito-Fujita T, Leishman E, Bradshaw H, Dey SK, Hirota Y
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Investigation

      Volume: 69 Pages: 454-462

    • DOI

      10.1172/JCI70098.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 着床前の子宮体部内膜の分化・増殖状態の変化は胚受容能を表し、その変化は上皮のプロゲステロン受容体発現によって維持されている2013

    • Author(s)
      原口広史,廣田泰,藤田知子,江頭真宏,松本玲央奈,松尾光徳, 甲賀かをり,大須賀穣,藤井知行
    • Organizer
      第58回日本生殖医学会学術講演会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131115-20131116
  • [Presentation] 分娩後子宮に存在する老化細胞のクリアランス機構2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 大須賀穣, 藤井知行
    • Organizer
      第58回日本生殖医学会学術講演会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131115-20131116
  • [Presentation] マウス分娩後子宮に存在する老化細胞のクリアランス機構2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 藤田知子, 原口広史, 松本玲央奈, 松尾光徳, 大須賀穣, 藤井知行, 今川和彦, 前多敬一郎
    • Organizer
      第106回日本繁殖生物学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130912-20130914
  • [Presentation] IL-1βは子宮内膜上皮細胞由来のIL-8を介して妊娠初期絨毛細胞の細胞遊走と細胞増殖を促す2013

    • Author(s)
      江頭真宏, 廣田泰, 原口広史, 藤田知子, 甲賀かをり, 大須賀穣, 藤井知行
    • Organizer
      第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
    • Place of Presentation
      別府
    • Year and Date
      20130808-20130809
  • [Presentation] Macrophages are involved in the clearance of stromal senescent cells in the postpartum uterus2013

    • Author(s)
      廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、大須賀穣、藤井知行、上妻志郎、SK Dey
    • Organizer
      第13回東京大学生命科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130608-20130608
  • [Presentation] プロゲステロンによって子宮に誘導されるガレクチン1は妊娠維持に作用する2013

    • Author(s)
      廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、大須賀穣、藤井知行、上妻志郎、SK Dey
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20130425-20130427

URL: 

Published: 2015-05-28  

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