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2013 Fiscal Year Research-status Report

熱帯病治療薬開発に向けた新薬開発高度化

Research Project

Project/Area Number 25870222
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

関嶋 政和  東京工業大学, 学術国際情報センター, 准教授 (80371053)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords創薬 / スーパーコンピュータ / ドッキングシミュレーション / 分子動力学シミュレーション
Research Abstract

本申請課題「熱帯病治療薬開発に向けた新薬開発高度化」では、世界には未だ治療満足度が低く、更なる医薬品の貢献が求められるアンメットメディカルニーズの高い疾患である、いわゆる顧みられない熱帯病の標的タンパク質に対して、京やTSUBAME2.5等の世界最高水準のスーパーコンピュータを用いた創薬手法を確立し、タンパク質とリガンドが結合した構造(活性構造)を考慮したリガンド設計を可能にすることにより革新的な創薬を実現することを目的としている。申請者は、過去の研究より、標的タンパク質の活性部位の空洞内において、
(1)熱揺らぎするタンパク質中のリガンド結合部位の揺らぎを考慮
(2)骨格とする化合物(母化合物)の伸張や結合を行う方向の決定
(3)置換基の選択と結合による化合物(誘導体)の設計
(4)設計したリガンドと標的タンパク質との結合性の評価という4点がコンピュータ上で行えることが重要であると考えている。X線結晶構造解析で得られたタンパク質の構造は、rigidな構造で有り、生体内でリガンドとタンパク質が結合している構造でとは限らない。その為、タンパク質の熱揺らぎから、リガンド結合部位の揺らぎを抽出し、その形状に合わせた化合物を得ることが重要である。
2013年度は、分子動力学シミュレーションによりタンパク質の熱揺らぎを求め、クラスタリングすることで代表構造を求め、分子動力学シミュレーションとFMO(Fragment Molecular Orbital)法を用いてタンパク質がリガンドと結合するために重要な活性部位の空洞内を求めるプロトコールを開発した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画では、標的タンパク質の活性部位の空洞内において、
(1)熱揺らぎするタンパク質中のリガンド結合部位の揺らぎを考慮
(2)骨格とする化合物(母化合物)の伸張や結合を行う方向の決定
について当該年度で実施する予定であったが、概要で記述した通り、2013年度は、分子動力学シミュレーションによりタンパク質の熱揺らぎを求め、クラスタリングすることで代表構造を求め、分子動力学シミュレーションとFMO法を用いてタンパク質がリガンドと結合するために重要な活性部位の空洞内を求めるプロトコールを開発した。
顧みられない熱帯病の中でも、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病などの原因となる抗トリパノソーマ原虫活性を持つ化合物を探索するために、DHODH(ジヒドロオロト酸オキシダーゼ)を当初のターゲットとしていたが、それに加えてSRM(スペルミジン合成酵素)などに対してもこれらの手法を適用しており、現在、薬候補化合物探索の準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

今後は、当初計画通り
(3)置換基の選択と結合による化合物(誘導体)の設計
(4)設計したリガンドと標的タンパク質との結合性の評価
を行っていく。まず、薬候補化合物のベースとなる母核をインシリコスクリーニングで求めていく。その後、誘導体を求めていくが、(3)と(4)は漸次繰り返しながら、化合物を獲得していく予定である。結合性の評価は、当初は分子動力学シミュレーションのみで行う予定であったが、研究が十分に進展してきているため、FMO法やバイオアッセイについても検討していく。

  • Research Products

    (4 results)

All 2013

All Presentation (4 results)

  • [Presentation] FMO 法を用いた抗トリパノソーマ候補薬と標的蛋白質間の相互作用解析2013

    • Author(s)
      吉野 龍ノ介, 安尾信明, 萩原陽介, 大野一樹, 折田正弥, 井上将行, 原田繁春, 本間光貴, 稲岡健, 北潔, 関嶋政和
    • Organizer
      情報処理学会 第36回バイオ情報学研究会
    • Place of Presentation
      東京工業大学
    • Year and Date
      20131211-20131212
  • [Presentation] FMO法を用いた抗dengue virus薬の創薬標的蛋白質と既知化合物間の相互作用解析2013

    • Author(s)
      吉野龍ノ介,安尾信明,千葉峻太朗,萩原 陽介, 大野一樹,折田正弥,関嶋政和
    • Organizer
      第54回日本熱帯医学会大会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] 分子動力学シミュレーションで探る阻害剤結合によって誘起されるdengue virusプロテアーゼの特徴的な構造2013

    • Author(s)
      千葉峻太朗,萩原 陽介, 大野一樹,折田正弥,関嶋政和
    • Organizer
      54回日本熱帯医学会大会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] 結合自由エネルギー予測を用いたクリアランス経路予測の改善に関する研究2013

    • Author(s)
      齊藤有紀,石田貴士,関嶋政和,秋山 泰
    • Organizer
      情報処理学会 第34回バイオ情報学研究会
    • Place of Presentation
      沖縄科学技術大学院大学
    • Year and Date
      20130627-20130628

URL: 

Published: 2015-05-28  

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