2014 Fiscal Year Research-status Report
C型慢性肝炎に対するIFN応答・不応答メカニズムの解明
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25870265
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
白崎 尚芳 金沢大学, 保健学系, 助教 (50547180)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肝臓学 / 感染防御・制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト初代肝細胞にIFNα, IL28B, IFNα+IL28Bを処置しDNAマイクロアレイ法を用いて網羅的遺伝子発現解析を行った結果、IL28Bでのみ発現が誘導されるIL28B特異的誘導遺伝子を41個同定した。更にパスウェイ解析から、IL28BはWnt/β-catenin, Notch, VEGF, Integrinシグナルを特異的に抑制することを明らかにした。IL28B特異的誘導遺伝子の中で最も顕著に発現誘導された遺伝子がLECT2であった。LECT2は好中球遊走能、細胞増殖・分化などの機能的役割を有することが報告されているが、抗ウイルス効果やIFN応答に対する役割は不明であった。HCV感染培養細胞を用いた検討から、LECT2は抗ウイルス活性を示し、更に、興味深いことにLECT2はISGsを誘導するタンパク質であった。LECT2ノックダウン細胞ではIFNαやIL28B処置によるISGsの誘導が抑制される一方、LECT2過剰発現細胞ではIFNαやIL28BによるIFN応答性や抗ウイルス効果が増強した。LECT2の詳細な機能的役割の解明のためLECT2トランスジェニック（LECT2 Tg）マウス及びLECT2ノックアウト（LECT2 KO）マウスを作成した。これらTgマウス、KOマウスにPolyICを処置し免疫応答を解析した。その結果、LECT2 TgマウスはPolyICによる肝細胞での自然免疫応答を増強させた一方、KOマウスにおいてはその応答性を減弱させた。更に、LECT2 KOマウスにIFNを処置した結果、肝細胞におけるIFN応答性が減弱した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的であるLECT2トランスジェニック（LECT2 Tg）マウス及びLECT2ノックアウト（LECT2 KO）マウスの作成に成功し、LECT2の詳細な機能的役割を解明することが可能となった。更に、LECT2が自然免疫応答を制御する因子であるという結果を得た。以上の事から、当初の計画通りに順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はLECT2が自然免疫を制御する詳細な機序を解明する。自然免疫応答を抑制する宿主因子は多数存在するが、自然免疫応答を増強させる宿主因子の報告は少ない。本研究はHCV感染症のみならず、他の感染症や免疫分野にも発展性が広がる可能性があり、幅広い視点からLECT2の機能を解明する。
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| Causes of Carryover |
当該年度の研究計画が順調に進んだことや、次年度はモデルマウスや臨床検体を用いた解析に重点を置いた研究を行うため、当該年度よりも研究経費が必要になると判断した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
機能解析を主に行うため、その解析する項目は多岐にわたると予想される。消耗品として、タンパク質や遺伝子解析試薬、レポーターアッセイ用試薬、抗体、遺伝子導入試薬が必要となる。
本研究の成果を広く発信するため、国内学会・国際学会参加のための旅費と論文投稿料が必要である。
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[Journal Article] Small tRNA-derived RNAs are increased and more abundant than microRNAs in chronic hepatitis B and C.2015
Author(s)
Selitsky S, Gale J, Honda M, Yamane D, Masaki T, Fannin E, Guerra B, Shirasaki T, Shimakami T, Kaneko S, Lanford R, Lemon SM, Sethupathy P
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5
Pages: 7675
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The Acyclic Retinoid Peretinoin Inhibits Hepatitis C Virus Replication and Infectious Virus Release in Vitro.2014
Author(s)
Shimakami T, Honda M, Shirasaki T, Takabatake R, Liu F, Murai K, Shiomoto T, Funaki M, Yamane D, Murakami S, Lemon SM, Kaneko S
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 4
Pages: 4688
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impaired IFN signaling in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis via the TGF-β signaling pathway2014
Author(s)
Shirasaki T, Honda M, Shimakami T, Murai K, Shiomoto T, Okada H, Takabatake R, Tokumaru A, Sakai Y, Yamashita T, Lemon SM, Murakami S, Kaneko S
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Journal Title
Hepatology
Volume: 60 (5)
Pages: 1519-1530
Peer Reviewed
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