2015 Fiscal Year Annual Research Report
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25870328
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
大隈 貞嗣 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70444429)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | メタボリックシンドローム / p38 / NASH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは、血管血球系特異的p38αコンディショナルノックアウト（cKO）マウスおよびマクロファージ特異的p38αコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを遺伝工学により作製し、メタボリックシンドロームおよび老化の制御における炎症やp38シグナル伝達経路の役割について個体レベルで検討を行った。血管血球系特異的p38αcKOマウスにおいては高脂肪食による肥満とインスリン抵抗性が抑制されたが、多くの血球や血管内皮においてp38αが抑制されているため特に重要な血球を絞りきれなかったが、マクロファージ特異的cKOマウスにおいても同様に高脂肪食による肥満の抑制が観察されたため、高脂肪食による肥満にはマクロファージにおけるp38αが必要であることが示された。また、血管血球系特異的p38αcKOマウスでは高脂肪食において肝における炎症性サイトカインおよび脂質代謝系遺伝子の発現が変動しており、また肝内マクロファージとして知られるKuppfer細胞マーカーも顕著に変動していることから、肝においても血球系細胞のp38αが脂質代謝や炎症を制御している可能性が示唆される。また、マクロファージ特異的p38αcKOマウスにおいても、高脂肪食による肥満の抑制が観察されたことより、少なくとも高脂肪食による肥満の惹起にはマクロファージにおけるp38αが重要な役割を果たしていることが示唆された。さらにマクロファージ特異的p38αcKOマウスにおいて食餌誘導性NASHモデルを作製したところ、摂取12週において肝における炎症および線維化が野生型と比較して減少していた。ただし脂肪蓄積に関しては減少は認められなかった。これらの結果より、食餌誘導性NASHモデルにおいて肝の炎症および線維化にはマクロファージp38αが関与するが、脂肪蓄積の経路とは異なる可能性が示唆された。
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