2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25870373
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
奥田 博史 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10629215)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 白血病 / 転写 / がん / MLL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MLL遺伝子の転座によって生じる白血病（MLL白血病）は、有効な治療法が確立できておらず予後が不良である。MLL融合遺伝子産物であるMLLキメラはAF4（AF4/ENL/P-TEFb）複合体構成因子と融合しており、それらの活性を介してMLL標的遺伝子の転写を恒常的に活性化することによって白血病を引き起こす。しかし、AF4複合体による下流遺伝子群の転写活性化メカニズムは明らかとなっていない。そこで、本研究はMLLキメラと共同して働くAF4複合体の下流遺伝子の転写活性化機構の解明を目指す。
我々は、AF4に存在するタンパク質結合領域が細胞の不死化に必須であることを同定した。また、AF4の本領域に結合する数種の共作用因子を、質量分析を用いて同定した。同定した共作用因子はAF4の機能領域にクロマチン上で特異的に結合することを明らかにした。さらに、本共作用因子の発現を抑制すると、不死化した細胞の増殖を抑えることにも成功した。最終年度では、これらの共作用因子は条件的にAF4複合体に結合する転写活性化因子であることを明らかにした。また、これらの本共作用因子の発現を抑制することで、MLL標的遺伝子の発現を特異的に抑制することができた。このことから我々は、MLLキメラがAF4複合体を介して我々が同定した転写活性化因子をリクルートすることで、下流遺伝子を恒常的に活性化し、細胞のがん化を引き起こすことを解明した。今後、この新規白血病化メカニズムを基に、MLL白血病に対する新薬の創生に繋がると期待できる。
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