2014 Fiscal Year Research-status Report
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の新規薬理作用としての抗うつ効果発現機序の解析
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25870461
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
中島 一恵(久岡一恵) 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (20393431)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / 薬理学 / グリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、うつ病患者の死後脳において線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor；FGF）リガンドとFGF受容体が低下し、抗うつ薬治療により回復したとの報告がなされたことから、抗うつ薬の治療効果とFGF受容体シグナル伝達系との関連が注目されている。本研究は、現在臨床で使用されている抗うつ薬の新たなターゲットとして、アストログリア細胞におけるFGF受容体シグナル伝達系に着目し、抗うつ薬によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化がいかにして制御されるか、および抗うつ薬処置によるFGFリガンド(FGF2)の発現メカニズムを明らかとすることを目的として行った。本年度は以下のような成果を得た。
１、アストログリア細胞（ラット大脳皮質初代培養アストロサイト、ラットアストログリア由来C6細胞）において、三環系抗うつ薬アミトリプチリン処置によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化をウエスタン法により検出した。Gタンパクサブタイプ（Gs, Gi/o, Gq）にそれぞれ選択的な阻害薬を用いて、アミトリプチリンによるFGF受容体シグナル活性化にはGi/oが関与する可能性が示唆された。
２、アストログリア細胞に発現しているGi/oタンパクサブタイプに特異的なsiRNAを用いて、アミトリプチリンによるFGF受容体シグナル活性化にはGo, Gi3が関与することが示された。
３、CellKeyシステム（Molecular Devices社）を用いて、アストログリア細胞におけるアミトリプチリン処置によるGi/oタンパクの活性化を検出した。
４、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、アミトリプチリン処置によるFGF2産生にはERKの活性化を介する転写因子EGR1の生合成が必要であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アミトリプチリン処置によるアストログリア細胞のFGF受容体シグナル伝達系活性化機構におけるGi/oタンパクの関与に関する研究成果については、査読付学術誌に受理された。アミトリプチリン処置によるFGF2産生機構に関する研究成果は、論文にまとめて査読付学術誌に投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究結果から、アストログリア細胞において、アミトリプチリンによるFGF受容体シグナル伝達系の活性化にはGi/oタンパクの活性化が重要な役割を果たす可能性が示唆された。来年度はアミトリプチリン以外の抗うつ薬処置により、アストログリア細胞におけるGi/oタンパク活性化が誘導されるかCellKeyシステムを用いて検討し、アミトリプチリンによるGi/oタンパクの活性化はアミトリプチリン特有の作用なのか、抗うつ薬全般に認められる作用なのか確認する。Gi/oタンパク活性化薬（マストパラン、compound48/80など）を用いて直接的にGi/oを活性化することで、アストログリア細胞においてFGF受容体シグナル伝達系が活性化されるか検証する。
アミトリプチリン処置によるFGF2産生機構におけるERKより上流のメカニズムについて、選択的阻害薬やsiRNAを用いて解明する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Tricyclic antidepressant amitriptyline-induced glial cell line-derived neurotrophic factor production involves pertussis toxin-sensitive Gαi/o activation in astroglial cells.2015
Author(s)
Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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