線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の新規薬理作用としての抗うつ効果発現機序の解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25870461
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 中島 一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (20393431)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 抗うつ薬 / 薬理作用 / グリア

Outline of Annual Research Achievements

近年、うつ病患者の死後脳において線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factor；FGF）リガンドとFGF受容体の発現が低下し、抗うつ薬治療により回復したとの報告がなされたことから、抗うつ薬の治療効果とFGF受容体シグナル伝達系との関連が注目されている。本研究は、現在臨床で使用されている抗うつ薬の新たなターゲットとして、アストログリア細胞におけるFGF受容体シグナル伝達系に着目し、抗うつ薬によるFGF受容体シグナル伝達系の活性化がいかにして制御されるか、および抗うつ薬処置によるFGFリガンド(FGF2)の発現メカニズムを明らかとすることを目的として行った。本年度は以下のような成果を得た。
１、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、三環系抗うつ薬アミトリプチリン処置によるFGF2産生には転写因子EGR1の生合成が必要であることが示された。
２、複数の種類の抗うつ薬（三環系、四環系、SSRI、SNRI）処置により、ラット大脳皮質初代培養アストロサイトにおいて、EGR1の誘導が確認され、その発現量はそれぞれの抗うつ薬によるFGF2産生能と相関していた。
３、アミトリプチリンによるFGF2産生にはマトリックスメタロプロテアーゼの活性化による受容体リガンドの遊離を介する受容体型チロシンキナーゼ（FGF受容体、EGF受容体）シグナルが関与する可能性が示唆された。
４、アミトリプチリンによるFGF受容体活性化にはGi/oシグナルの活性化が関与しており、サブタイプ特異的なsiRNAを用いた検討から、Goと Gi3が特に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Amitriptyline induces brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression through ERK-dependent modulation of multiple BDNF mRNA variants in primary cultured rat cortical astrocytes and microglia. (2016)
  • Author(s): Hisaoka-Nakashima K, Kajitani N, Kaneko M, Shigetou T, Kasai M, Matsumoto C, Yokoe T, Azuma H, Takebayashi M, Morioka N, Nakata Y
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1634 Pages: 57-67
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.12.057.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fibroblast growth factor 2 mRNA expression evoked by amitriptyline involves extracellular signal-regulated kinase-dependent early growth response 1 production in rat primary cultured astrocytes. (2015)
  • Author(s): Kajitani N, Hisaoka-Nakashima K, Okada-Tsuchioka M, Hosoi M, Yokoe T, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 135 Pages: 27-37
  • DOI: 10.1111/jnc.13247.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tricyclic antidepressant amitriptyline-induced glial cell line-derived neurotrophic factor production involves pertussis toxin-sensitive Gαi/o activation in astroglial cells. (2015)
  • Author(s): Hisaoka-Nakashima K, Miyano K, Matsumoto C, Kajitani N, Abe H, Okada-Tsuchioka M, Yokoyama A, Uezono Y, Morioka N, Nakata Y, Takebayashi M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Pages: 13678-13691
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.622415.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Antidepressants activate matrix metalloproteinase (MMP) in astroglial cells: involvement in glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) expression (2015)
  • Author(s): H. ABE, K. HISAOKA-NAKASHIMA, N. KAJITANI, M. OKADA-TSUCHIOKA, K. ITAGAKI, M. MORIOKA, Y. NAKATA, M. TAKEBAYASHI
  • Organizer: 45th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ラットアストログリア細胞において三環系抗うつ薬アミトリプチリンはMMP-9活性化を介してグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）mRNA発現を増加させる (2015)
  • Author(s): 安倍 裕美、中島 一恵、梶谷 直人、岡田 麻実、板垣 圭、森岡 徳光、仲田 義啓、竹林 実
  • Organizer: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] アミトリプチリンはアストロサイトにおいてGai/oを活性化しグリア細胞由来神経栄養因子（GDNF）を産生する (2015)
  • Author(s): 中島 一恵、宮野 加奈子、松本 千枝、梶谷 直人、安部 裕美、岡田 麻美、横山 明信、上園 保仁、森岡 徳光、竹林 実、仲田 義啓
  • Organizer: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 岐阜市
  • Year and Date: 2015-06-26