2014 Fiscal Year Annual Research Report
オキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛の新規治療ターゲットの探索
| Project/Area Number |
25870496
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
川尻 雄大 九州大学, 大学病院, その他 (30621685)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
|
| Keywords | オキサリプラチン / 末梢神経障害 / 副作用（有害事象） / 抗がん薬 / グルタミン酸 / グルタミン酸トランスポーター / 脊髄内マイクロダイアリシス法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】大腸がんの化学療法に不可欠な抗がん薬オキサリプラチンは、副作用として末梢神経障害 (手足のしびれ・疼痛など) を高頻度で引き起こし、問題となっている。本研究では、①オキサリプラチンによる末梢神経系の直接的な傷害の形態学的解析とその成因、②脊髄における二次的な分子的変化、③末梢神経の傷害が脊髄の二次的な変化を引き起こすシグナル・機序について、動物モデルを用いて明らかとし新たな対応策確立のターゲットを探索する。平成26年度は②および③について検討を行った。
【方法】オキサリプラチン (4 mg/kg) を週に 2 回、4 週間、ラットに反復投与し、末梢神経障害症状として機械的アロディニア (疼痛・しびれ) を von Frey 試験にて評価した。脊髄内の神経伝達物質であるグルタミン酸は、脊髄内マイクロダイアリシス法により回収し、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) で定量した。また、脊髄における各種グルタミン酸トランスポーターの発現を組織免疫染色法で評価した。
【研究成果】オキサリプラチンをラットに反復投与すると、von Frey 試験において触刺激に対する過剰な回避反応が確認された。脊髄内マイクロダイアリシス法を用いた検討において、オキサリプラチン投与群では対照群に比較して、触刺激後の脊髄内グルタミン酸濃度の有意な上昇が確認された。また、細胞外のグルタミン酸を取り込みシナプス間隙のグルタミン酸濃度を調節するトランスポーター GLT-1の脊髄後角における発現量が、オキサリプラチン投与により有意に低下していた。
【結論】オキサリプラチンは、脊髄内のグルタミン酸トランスポーターである GLT-1 の発現を低下させ、神経伝達物質であるグルタミン酸の脊髄内濃度を上昇させることにより、末梢神経障害症状 (疼痛・機械的アロディニアなど) を引き起こすことが明らかとなった。
|
