ＦＡＰの発症を規定する断片化ＴＴＲの形成機構の解明および新規病態マーカーの開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25870541
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: アミロイドーシス / トランスサイレチン / 難病

Outline of Annual Research Achievements

試験管内で形成させたTTR凝集物を神経系の培養細胞に添加すると、TTRに断片化が生じることが判明したため、本年度は、各種のTTRフラグメントを大腸菌で作成し、アミロイド形成性や細胞毒性等を解析した。TTRの全長およびN末端側フラグメント、C末端フラグメントを用いて、チューブ内のアミロイド形成性をチオフラビンT法を用いて解析したところ、C末端フラグメントは高いアミロイド形成性を有していることが判明した。同じ条件下でインキュベーションしてもTTRのN末端側フラグメントはアミロイド線維を形成しないことも判明した。また、TTRのC末端側フラグメントにより形成されたアミロイド線維には、アミロイド形成の促進効果が確認された。これらのTTRフラグメントを神経細胞等の培養細胞に添加しても、明らかな細胞傷害や細胞死は誘導されなかった。TTRのC末端フラグメントに対する抗体を作成し、FAP患者組織に沈着したTTRアミロイドと反応させたところ、良好な反応性が確認された。これらの結果は、TTRのアミロイド形成メカニズムを考察する上で極めて重要な知見であると考えられると共に、TTRのC末端側フラグメントを用いることで、本疾患の新たなin vitroおよびin vivoモデルが構築できる可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Clinico-histopathological and biochemical analyses of corneal amyloidosis in gelatinous drop-like corneal dystrophy. (2015)
  • Author(s): Tasaki M, Ueda M, Matsumoto K, Kawaji T, Misumi Y, Eiki D, Suenaga G, Obayashi K, Yamashita T, Tanihara H, Ando Y.
  • Journal Title: Amyloid Volume: 22 Pages: 67-69
  • DOI: 10.3109/13506129.2014.983222.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid deposits derived from transthyretin in the ligamentum flavum as related to lumbar spinal canal stenosis. (2015)
  • Author(s): Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T, Okada T, Fujimoto T, Ogi Y, Kitagawa K, Tasaki M, Misumi Y, Oshima T, Jono H, Obayashi K, Hirakawa K, Uchida H, Westermark P, Ando Y, Mizuta H.
  • Journal Title: Mod Pathol Volume: 28 Pages: 201-207
  • DOI: 10.1038/modpathol.2014.102.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteopontin-integrin αvβ3 axis is crucial for 5-fluorouracil resistance in oral squamous cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Ueda M, Nagata M, Guo J, Hayashi M, Yoshida R, Ota T, Ota K, Kawahara K, Nakagawa Y, Yamashita S, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 589 Pages: 231-239
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.12.004.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intrinsic TGF-β2-triggered SDF-1-CXCR4 signaling axis is crucial for drug resistance and a slow-cycling state in bone marrow-disseminated tumor cells. (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Shinriki S, Jono H, Guo J, Ueda M, Hayashi M, Yamashita S, Zijlstra A, Nakayama H, Hiraki A, Shinohara M, Ando Y.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 1008-1019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shikonin, dually functions as a proteasome inhibitor and a necroptosis inducer in multiple myeloma cells. (2015)
  • Author(s): Wada N, Kawano Y, Fujiwara S, Kikukawa Y, Okuno Y, Tasaki M, Ueda M, Ando Y, Yoshinaga K, Ri M, Iida S, Nakashima T, Shiotsu Y, Mitsuya H, Hata H.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 46 Pages: 963-972
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2804.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts caused by compound heterozygous mutations in MLC1, in patients with and without subcortical cysts in the brain. (2015)
  • Author(s): Masuda T, Ueda M, Ueyama H, Shimada S, Ishizaki M, Imamura S, Yamamoto T, Ando Y.
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 351 Pages: 211-213
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.03.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contactin 1 IgG4 associates to chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with sensory ataxia. (2015)
  • Author(s): Miura Y, Devaux JJ, Fukami Y, Manso C, Belghazi M, Wong AH, Yuki N, CNTN1-CIDP Study Group (Fujimura H, Toshio Fukutake T, Iwanami H, Kusaka H, Kuwabara S, Okuma Y, Ueda M, Yamamoto T)
  • Journal Title: Brain Volume: Epub Pages: Epub
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myopathic phenotype of familial amyloid polyneuropathy with a rare transthyretin variant: ATTR Ala45Asp. (2014)
  • Author(s): Misumi Y, Doki T, Ueda M, Obayashi K, Tasaki M, Tamura A, Ando Y.
  • Journal Title: Amyloid Volume: 21 Pages: 216-217
  • DOI: 10.3109/13506129.2014.932277.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hypoxia suppresses cylindromatosis (CYLD) expression to promote inflammation in glioblastoma: possible link to acquired resistance to anti-VEGF therapy. (2014)
  • Author(s): Guo J, Shinriki S, Su Y, Nakamura T, Hayashi M, Tsuda Y, Murakami Y, Tasaki M, Hide T, Takezaki T, Kuratsu J, Yamashita S, Ueda M, Li J, Ando Y, Jono H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 5 Pages: 6353-6364
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Juvenile-onset parkinsonism with digenic parkin and PINK1 mutations treated with subthalamic nucleus stimulation at 45 years after disease onset. (2014)
  • Author(s): Nakahara K, Ueda M, Yamada K, Koide T, Yoshimochi G, Funayama M, Kim J, Yamakawa S, Mori A, Misumi Y, Uyama E, Hattori N, Ando Y.
  • Journal Title: J Neurol Sci Volume: 345 Pages: 276-277
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.07.053.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in pathological and biochemical findings of systemic tissue sites in familial amyloid polyneuropathy more than 10 years after liver transplantation. (2014)
  • Author(s): Oshima T, Kawahara S, Ueda M, Kawakami Y, Tanaka R, Okazaki T, Misumi Y, Obayashi K, Yamashita T, Ohya Y, Ihse E, Shinriki S, Tasaki M, Jono H, Asonuma K, Inomata Y, Westermark P, Ando Y.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 85 Pages: 740-746
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305973.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Amyloidogenicity of transthyretin and diseases. (2015)
  • Author(s): Ueda M, Ando Y.
  • Organizer: The 10th Japan-China Cooperative Life Science Symposium.
  • Place of Presentation: Kumamoto, Japan
  • Year and Date: 2015-10-27 – 2015-10-27
  • Invited
• [Presentation] 質量分析法によるアミロイドーシス診断法の確立． (2014)
  • Author(s): 植田光晴、田崎雅義、荻泰裕、北川敬資、柳澤哲大、井上泰輝、三隅洋平、増田曜章、黄冠男、久原春代、大隈雅紀、池田勝義、大林光念、山下太郎、安東由喜雄
  • Organizer: 第61回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-22 – 2014-11-25
• [Presentation] トランスサイレチン断片化機構およびアミロイド形成へ与える影響の解析． (2014)
  • Author(s): 植田光晴、豊島梨沙、水口峰之、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、田崎雅義、三隅洋平、山下太郎、Merrill D. Benson、安東由喜雄
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] トランスサイレチンの断片化機構の解析と病態への関与． (2014)
  • Author(s): 植田光晴、水口 峰之、安東 由喜雄
  • Organizer: 第2回アミロイドーシス研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-22
  • Invited
• [Presentation] 肝移植後に長期経過した家族性アミロイドポリニューロパチー患者の病理学的検討． (2014)
  • Author(s): 植田光晴、大嶋俊範、三隅洋平、山下太郎、大林光念、安東由喜雄
  • Organizer: 第55回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] FAP発症年齢に影響するTTR断片化生成機構の解析． (2014)
  • Author(s): 植田光晴、Barbara Kluve-Beckerman、Juris J. Liepnieks、大嶋俊範、水口峰之、三隅洋平、大林光念、Merrill D. Benson、安東由喜雄
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] Fragmentations of TTR in cultured cells. (2014)
  • Author(s): Ueda M, Kluve-Beckerman B, Liepnieks J, Mizuguchi M, Misumi Y, Ando Y, Benson M.
  • Organizer: The XIVth International Symposium on Amyloidosis.
  • Place of Presentation: Indianapolis, IN, USA
  • Year and Date: 2014-04-27 – 2014-05-01