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2014 Fiscal Year Annual Research Report

口腔領域がん克服のための小胞体ストレス応答の役割の解明

Research Project

Project/Area Number 25870562
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

門脇 寿枝  宮崎大学, 医学部, 助教 (40568200)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Keywords小胞体ストレス / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

小胞体は分泌タンパク質や膜タンパク質が正常に立体構造をとる場であり、その機能破綻は折り畳み異常タンパク質の小胞体内での蓄積につながる。このような小胞体ストレスに対抗するために真核細胞では、正常な折畳みを促進したり、新生タンパク質の合成抑制によりタンパク質の送り込みを減少したり、また折畳み異常タンパク質を分解させることで生存できる。しかし、長期にわたる過度な小胞体ストレスにさらされると、これらの応答で対応できず、細胞はアポトーシスを誘導する。近年、糖尿病や虚血性疾患、神経変性疾患において小胞体ストレス誘導性アポトーシスが注目を浴びる一方、がん細胞では小胞体ストレスに対する生存シグナルを悪用し細胞増殖を促進することが分かってきたが、詳細な分子機構は不明である。そこで、本研究では小胞体ストレスシグナルの重要性が未だ詳細でない口腔がんに着目し、その関与を明らかにし創薬標的を探索することを目的とした。
これまでに確立している小胞体ストレスマーカー(小胞体受容体IRE1や小胞体シャペロンBiP)に対する特異的抗体を用いて、口腔がん培養細胞におけるUPRの関与、転移能・悪性度と小胞体ストレスシグナルの関係を検討した。また、小胞体品質管理機構や小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるがん細胞と正常細胞の差異を明らかにすることにより、小胞体ストレスの観点から見たがん細胞の特徴を観察した。さらに最終年度ではIRE1、小胞体品質管理に関わるDerlin-1およびアポトーシス実行因子ASK1のがん病態進行・転移における関与を、KOマウスや阻害剤を用いて検討した。また抗がん剤ボルテゾミブが小胞体ストレス誘導性アポトーシスを引き起こすことから、小胞体ストレスシグナルを口腔がん治療標的として確立するためのプロトタイプとしてボルテゾミブの作用機序についても検討し、in vivoでの研究基盤の確立を行った。

  • Research Products

    (5 results)

All 2015 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Role of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) as an activator of the GAPDH-Siah1 Stress-Signaling Cascade.2015

    • Author(s)
      Tristan C.A., Ramos A., Shahani N., Emiliani F.E., Nakajima H., Noeh C.C., Kato Y., Takeuchi T., Noguchi T., Kadowaki H., Sedlak T.W., Ishizuka K., Ichijo H., Sawa, A.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry

      Volume: 290 Pages: 56-64

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.596205

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新規小胞体品質管理機構の分子メカニズム2015

    • Author(s)
      門脇寿枝
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • Invited
  • [Presentation] 小胞体ストレス誘導性翻訳時分解の分子機構の解明2014

    • Author(s)
      門脇寿枝、西頭英起
    • Organizer
      第87回日本生化学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] The molecular mechanism of novel ER quality control system2014

    • Author(s)
      門脇寿枝、西頭英起
    • Organizer
      第66回日本細胞生物学会
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [Presentation] Derlinファミリーを介した小胞体品質管理システム2014

    • Author(s)
      門脇寿枝、西頭英起
    • Organizer
      日本生化学会九州支部
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-17 – 2014-05-18

URL: 

Published: 2016-06-01  

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