2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25870760
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
家口 勝昭 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (90586348)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 転移 / ephrin / Eph / ADAM |
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床サンプルの解析から様々ながんでephrin-A1の高発現と予後不良が正の相関を示すことが明らかとなってきたがその詳細な分子メカニズムは不明であった。よって、本申請課題はがん患者の予後を左右する最大の要因である転移におけるephrin-A1の機能に焦点をおき肺転移機構の分子メカニズムの解明を目指した。本研究の進捗により下記に示す通り転移におけるephrin-A1の分子機構の一端が明らかとなった。原発巣においてephrin-A1はToll-like receptor (TLR4)を介して炎症性サイトカインであるS100A8によって発現が正に調節されていることが明らかとなった。一方、ephrin-A1の切断酵素であるADAM12はTGF-betaやTNFalphaによってその発現が調節されている。ADAM12とephrin-A1は低転移肺がん細胞LLCと比較して高転移肺がん細胞３LLで顕著に発現が亢進している。よって、ADAM12は原発巣においてephrin-A1を切断し血中濃度を亢進させていることが考えられる。分泌型ephrin-A1が血管内皮細胞に作用すると細胞膜表面に局在し、VE-cadherinと共に細胞接着に寄与しているEphA2をエンドサイトーシスさせることで分解を促進しその発現を負に調節することが分かった。また、それに伴いVE-cadehrinの分解も誘導された。このようにして、分泌型ephrin-A1は血管内皮細胞間の細胞接着を負に調節することで肺血管の透過性を亢進させ肺転移を促進していることが考えられる。
さらに、分泌型ephrin-A1を産生する酵素として同定したADAM12によるephrin-A1の切断様式は質量分析により明らかとなった。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] ZFC3H1, a zinc finger protein, modulates IL-8 transcription by binding with celastramycin A, a potential immune suppressor2014
Author(s)
Tomita T, Ieguchi K, Coin F, Kato Y, Kikuchi H, Oshima Y, Kurata S, Maru Y
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9(9)
Pages: e108957
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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