2014 Fiscal Year Research-status Report
GM1ガングリオシド発現抑制能を有するアミロイドβ蛋白重合体形成抑制物質の探索
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25870906
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| Research Institution | Hokuriku University |
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Principal Investigator |
山本 直樹 北陸大学, 薬学部, 講師 (90393157)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / GM1ガングリオシド / 神経細胞 / ネプリライシン / アストロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 初代培養ラット神経細胞に脳内移行生薬物を投与し、神経細胞に発現するGM1ガングリオシドを発現調節する物質を昨年度スクリーニングし、ベンゾジアゼピン系麻酔薬のミダゾラム及びレプチンをを見出した。その中で、ミダゾラムについては昨年度報告した内容に関して論文にて報告することができた。レプチンについては、作用機序をPI3kinaseの阻害剤を用いて検討した結果、GM1ガングリオシド発現変化が抑制された。また、ラフト領域を単離しGM1ガングリオシドの分布量を検討したところ、レプチンにより分布量が変化し、その効果をPI3kinaseの阻害剤により抑制されていることを見出した。
2. 上記1.のミダゾラム及びレプチンによる効果によって、神経細胞表面からのAβ線維体形成に影響があるのかどうかを検討した結果、Aβ線維体形成に影響を与えることがわかり、その効果はそれぞれの阻害剤によって効果が抑制された。また、ミダゾラムについては老齢マウスから単離したシナプス膜によるAβ重合体形成の検討を行うことができた。以上についても、論文にて報告することができた。
3. レプチンによって、神経膠細胞（アストロサイト）が発現しているAβ分解酵素の発現に影響を与えるのかどうかを検討した結果、ネプリライシンの発現量に影響を与えることがわかり、その効果はMAPK (Erk1/2)を介していることがわかった。また、その効果は細胞膜上で顕著に影響しておりアルツハイマー病の今後の展開に影響を与えるかもしてない結果となった。以上についても、論文にて報告することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度及び今年度の結果を論文に報告することができた。また、神経膠細胞におけるネプリライシンの発現を調節する脳内移行性薬物を見いだすことができた。さらに、研究成果を学会にて報告することにより、新たな展開に発展することが可能になったと考えている。学会において今後の研究を発展させるために、情報収集も行い本研究課題をより良いものにすることができると考えている。しかし、昨年度及び今年度の当初の計画にあったヒト由来初代培養神経細胞による検討は、困難を極めている。さらに、今年度の計画にあるマウスを用いた検討については、研究代表者が所属の変更があり老齢マウスの作製に少し遅れが生じている。以上のことから、上記区分を選択した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 初代培養ラット神経細胞に脳内移行生薬物を投与し、神経細胞に発現するGM1ガングリオシドを発現及び分布（ラフト領域）を調節する物質についてこれまで同様に対象薬物を広げてスクリーニングする。また、現時点で遂行できていないヒト由来の初代培養神経細胞を用いた検討を行う。
2. 上記1.でGM1ガングリオシドの発現変化を与える薬物について、Aβ線維体形成への直接的な影響、神経細胞表面からのAβ線維体形成への間接的な影響を詳細に検討する。
3. 本研究課題で使用した薬物を用いて、初代培養アストロサイト発現Aβ分解酵素の発現変化を調節する薬物についてスクリーニングをした結果、多数の薬物がネプリライシン発現を調節していることが確認されたため、その検討を詳細に行い本研究課題の追加検討課題とする。
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