2013 Fiscal Year Research-status Report
新規パーキンソン病治療薬としてのβ３受容体アゴニストの有用性に関する研究
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25870943
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
吉岡 靖啓 摂南大学, 薬学部, 講師 (40330360)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | β3受容体アゴニスト / パーキンソン病モデル / アストロサイト / ドパミン神経細胞保護 / 細胞内シグナル伝達系 |
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| Research Abstract |
本年度は、ノルアドレナリン神経脱落パーキンソン病モデルマウスの確立を目指し検討を行った。MPTP の腹腔内反復投与後、ドパミン神経細胞のマーカーである tyrosine hydroxylase (TH) 及び dopamine transporter (DAT) の発現量、ならびに運動機能の経時変化について、real-time RT-PCR 法ならびに rotarod performance test を指標に検討した。その結果、MPTP 投与1 日後から 2 週後まで、TH 及び DAT の発現量の著明な低下がみられ、運動機能障害が誘発された。また、免疫組織化学的染色法による、THの染色により、MPTP投与3日後において、黒質緻密部のドパミン神経細胞の著明な脱落と、線条体におけるドパミン神経細胞軸索末端数の減少が観察された。現在、DSP-4 投与によりノルアドレナリン神経細胞を脱落させたマウスにおいて同様の検討を行っており、免疫組織学的染色による評価で、ドパミン神経細胞数の減少を計測している。
次に、β３受容体アゴニストによるドパミン神経細胞保護作用において重要である、アストロサイトにおけるグルタチオン誘導ならびにMRP1誘導に関わる細胞内シグナル伝達系について検討を行った。アストロサイトにおいて、β３受容体アゴニスト刺激によるGCL（グルタチオン合成の律速酵素）及びMRP1の誘導は、Giタンパク質の阻害薬であるPTX、ERK阻害薬及びJNK阻害薬により阻害された。また、β３受容体アゴニスト刺激によるERK及びJNKの活性化もPTXにより抑制された。これらの結果から、β３受容体アゴニスト刺激によるグルタチオン誘導ならびにMRP1誘導には、「β3受容体-Giタンパク質活性化-ERK及びJNKの活性化」という共通の細胞内シグナル伝達系が関与することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル動物の確立については、当初、既報通りのMPTP投与により運動機能障害及びドパミン神経細胞脱落がみられず、投与方法の検討、投与量の検討が必要となった。そのため、計画の遂行に遅れが生じた。一方、マウスへのβ３受容体アゴニストの投与により、神経保護の基盤となるグルタチオンの誘導がみられるなど、次年度以降に予定していた計画で大きな前進がみられた。このため、研究全体としては順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ね当初の研究計画通りに順調に研究が遂行できているため、引き続き、計画に沿って研究を進める。まずは、ノルアドレナリン神経脱落パーキンソン病モデルマウスの確立を行い、本モデルマウスにおけるβ３受容体アゴニストのドパミン神経保護作用について検討を行う予定である。
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