2013 Fiscal Year Research-status Report
NPM変異体による急性骨髄性白血病発症の分子メカニズムの解析
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25871159
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
小川原 陽子 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30599626)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | NPM / IDH / AML / 低酸素 / YB-1 |
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| Research Abstract |
正常核型の急性骨髄性白血病(AML)では、核小体タンパク質 NPM の変異(NPMc)に加えて、FLT3 と DNA修飾制御を行う因子(IDH1/2, TET2, DNMT3A)の変異が高頻度に重複しておこる。このうち、IDH1/2変異とTET2変異は同様の役割を果たすと考えられている。我々はNPM+/-の造血系前駆細胞にレトロウイルスを用いて [NPMc、IDH2 変異体、DNMT3A 変異体、FLT3-ITD]の４遺伝子を感染させてマウスに移植すると、全マウスでAMLを発症することを明らかにした。どれか一つを欠く３遺伝子の組み合わせではいずれの場合も発症が著しく遅延したことから、４遺伝子の発現が効率的な発症には必要であることを明らかにした。AMLを発症したマウスの骨髄細胞を用いてマイクロアレイを行い、網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、白血病発症を協調的に誘導することがよく知られているHoxa9とMeis1の発現量が増加していることが明らかになった。In vitroの実験からNPMcとIDH2変異体がそれぞれHoxa9とMeis1の発現を増加させていることが明らかになり、それに一致する結果が得られた。さらに、GSEA(gene set enrichment analysis)解析を行うことにより、低酸素状態および造血系前駆細胞で発現が高い遺伝子群の発現が、４遺伝子によるAMLでも増加していることを見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の平成２５年度の研究実施計画通り、「NPMc-AML発症モデルマウスの作成」を行うことに成功した。その解析は平成２６年度に行う予定であったが、マイクロアレイ解析を前倒して平成２５年度に行うことが出来た。発症モデルマウスの実験が順調にすすみ多くの実験を行ったため、「NPMcの活性に必須なYB-1の機能解析」を行うことが出来ず、こちらは平成２６年度に行うことに予定が変更になった。大きな目標であるNPMc-AMLの発症機序の解明に向けて、おおむね順調に進展したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
基本的に研究実施計画通りに研究を進める。
細かな変更点としては、平成２６年度に行う予定だったマイクロアレイ解析は平成２５年度に終了しており、そのかわりに平成２５年度に行う予定だったYB-1の機能解析を平成２６年度に行う。
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[Presentation] Critical roles of the IDH2 mutation in development and maintenance of acute myeloid leukemia2014
Author(s)
Yoko Ogawara, Takuo Katsumoto, Yukiko Aikawa, Yutaka Shima, Yuki Kagiyama, Hironori Matsunaga, Takahiko Seki, Kazushi Araki, Issay Kitabayashi
Organizer
2014 Keystone Symposia Conference, X6: Tumor Metabolism
Place of Presentation
Whistler, Canaa
Year and Date
20140316-20140321
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