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2014 Fiscal Year Annual Research Report

生体酵素を模倣した多官能性分子触媒による新規不斉触媒プロセスの創出

Research Project

Project/Area Number 25888012
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

浅野 圭佑  京都大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (90711771)

Project Period (FY) 2013-08-30 – 2015-03-31
Keywords有機分子触媒 / アシルアンモニウム / サルファマイケル付加 / 1,5-ベンゾチアゼピン / 医薬候補化合物 / 不斉合成 / 環化付加 / ライブラリー合成
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、前年度までに蓄積した知見を活かして、α,β-不飽和アシルアンモニウム種と2-アミノチオフェノールとの形式的環化付加反応による1,5-ベンゾチアゼピンの不斉合成に取り組んだ。1,5-ベンゾチアゼピンは医薬品骨格の代表格であり、中でも今や世界100カ国以上で利用されているジルチアゼムは特に有名で、日本発で世界的に有名になった最初のくすりとも言われているが、その発見にはランダムスクリーニングの導入が大きく寄与している。すなわち、多様な1,5-ベンゾチアゼピンの迅速不斉構築法は、医薬品探索を行ううえで重要な技術になる。そこで、一挙に環構築ができる環化付加反応が魅力的である。
検討の結果、α,β-不飽和カルボン酸誘導体に有機求核性触媒であるキラルイソチオウレア触媒を作用させると、α,β-不飽和アシルアンモニウム種が発生し、形式的な環化付加反応が完全な位置選択性と高いエナンチオ選択性を伴って進行することを見いだした。反応機構解析の結果、エナンチオ選択性はサルファマイケル付加の段階ではなく、アミド形成による環化の段階で主に決定されていることが分かった。すなわち、マイケル付加の選択性が生成物の選択性には直接反映されず、環化の際に不利なコンホメーションを持つ中間体が原系に戻って再度マイケル付加をすることで高い選択性を生み出していることが強く示唆された。このようにサルファマイケル付加の可逆性が選択性を支える本反応では、基質の電子的および立体的な特徴が反応にはほとんど影響せず適用範囲は幅広い。すなわち、本反応は当初の研究目的である迅速ライブラリー構築に適しており、今後、創薬分野において貢献が期待できる。
また、上述のような反応機構のため、他の置換形式の誘導体の合成にも展開できる可能性が高く、その礎となる本研究成果の意義は大きい。これまでに得た研究成果に関しては既に学会での発表および論文による公表を行っている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (20 results)

All 2015 2014

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (16 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Facile Net Cycloaddition Approach to Optically Active 1,5-Benzothiazepines2015

    • Author(s)
      Yukihiro Fukata, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Journal Title

      Journal of the American Chemical Society

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1021/jacs.5b02537

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Asymmetric Isomerization of ω-Hydroxy-α,β-Unsaturated Thioesters into β-Mercaptolactones by a Bifunctional Aminothiourea Catalyst2014

    • Author(s)
      Yukihiro Fukata, Takaaki Okamura, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 16 Pages: 2184-2187

    • DOI

      10.1021/ol500637x

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] フッ素原子一つで選択性が変わる-新しい合成補助基の提案2014

    • Author(s)
      浅野 圭佑
    • Journal Title

      化学

      Volume: 69 Pages: 64-65

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Asymmetric Oxy-Michael Addition to γ-Hydroxy-α,β-Unsaturated Carbonyls Using Formaldehyde as an Oxygen-Centered Nucleophile2014

    • Author(s)
      Naoki Yoneda, Ayano Hotta, Keisuke Asano,* Seijiro Matsubara*
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 16 Pages: 6264-6266

    • DOI

      10.1021/ol503104b

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Facile Cycloaddition Approach to Optically Active 1,5-Benzothiazepines2015

    • Author(s)
      Keisuke Asano,* Yukihiro Fukata, and Seijiro Matsubara*
    • Organizer
      The 39th Naito Conference
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      2015-07-06 – 2015-07-09
  • [Presentation] Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Isoquinoline N-Oxides by Bifunctional Organocatalysts2015

    • Author(s)
      Ryota Miyaji, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Organizer
      The 39th Naito Conference
    • Place of Presentation
      Sapporo, Japan
    • Year and Date
      2015-07-06 – 2015-07-09
  • [Presentation] 有機触媒による多点活性化が拓く多彩な不斉複素環合成2015

    • Author(s)
      浅野 圭佑
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-27
    • Invited
  • [Presentation] キラルリン酸触媒による速度論的分割を伴う不斉1,3-ジオキサン構築2015

    • Author(s)
      松本 晃・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-27
  • [Presentation] 新規有機Lewis塩基触媒の開発を目指した置換トランスシクロオクテンの合成2015

    • Author(s)
      永成 駿介・松本 晃・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-27
  • [Presentation] 環化付加による1,5-ベンゾチアゼピンの迅速不斉合成2015

    • Author(s)
      深田 幸宏・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-27
  • [Presentation] 二官能性有機触媒によるシアノヒドリンの不斉分子内オキシマイケル付加反応2015

    • Author(s)
      米田 直紀・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] 二官能性有機触媒による1,3-ジオールの不斉分子内オキシマイケル付加反応2015

    • Author(s)
      藤井 結稀・米田 直紀・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] 二官能性有機触媒による軸不斉化合物のエナンチオ選択的合成2015

    • Author(s)
      宮地 亮太・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会(2015)
    • Place of Presentation
      日本大学
    • Year and Date
      2015-03-26
  • [Presentation] Asymmetric Isomerization of ω-Hydroxy-α,β- Unsaturated Thioesters into β-Mercaptolactones by Bifunctional Aminothiourea Catalyst2014

    • Author(s)
      Yukihiro Fukata, Takaaki Okamura, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Organizer
      The 9th International Symposium on Integrated Synthesis (ISIS-9)
    • Place of Presentation
      Awaji, Japan
    • Year and Date
      2014-11-15
  • [Presentation] Asymmetric Spiroketal Synthesis by Aminothiourea Catalysts2014

    • Author(s)
      Naoki Yoneda, Yukihiro Fukata, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Organizer
      The 9th International Symposium on Integrated Synthesis (ISIS-9)
    • Place of Presentation
      Awaji, Japan
    • Year and Date
      2014-11-15
  • [Presentation] Asymmetric Synthesis of 1,3-Dioxanes by Chiral Phosphoric Acid Catalyst2014

    • Author(s)
      Akira Matsumoto, Keisuke Asano,* and Seijiro Matsubara*
    • Organizer
      The 9th International Symposium on Integrated Synthesis (ISIS-9)
    • Place of Presentation
      Awaji, Japan
    • Year and Date
      2014-11-15
  • [Presentation] キラルリン酸触媒による不斉1,3-ジオキサン合成2014

    • Author(s)
      松本 晃・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      第4回CSJ化学フェスタ2014
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-15
  • [Presentation] 二官能性有機分子触媒を用いた分子内オキシマイケル 付加反応による不斉クロマン合成2014

    • Author(s)
      宮地 亮太・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      第34回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
    • Place of Presentation
      大阪大学
    • Year and Date
      2014-08-05
  • [Presentation] ホルムアルデヒドを酸素原子求核剤とする不斉オキシマイケル付加反応2014

    • Author(s)
      堀田 彩乃・米田 直紀・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      第34回有機合成若手セミナー「明日の有機合成を担う人のために」
    • Place of Presentation
      大阪大学
    • Year and Date
      2014-08-05
  • [Presentation] キラルリン酸触媒による不斉 1,3-ジオキサン合成反応2014

    • Author(s)
      松本 晃・浅野 圭佑・松原 誠二郎
    • Organizer
      第3回JACI/GSCシンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-05-23

URL: 

Published: 2016-06-01  

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