相反する生理作用を示すIL-6とIL-27の共通シグナル伝達分子の新たな作動機構

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25893032
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 平原 潔 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (00707193)
• Project Period (FY): 2013-08-30 – 2015-03-31
• Keywords: 免疫学 / 遺伝子 / シグナル伝達 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、IL-6,IL-27に対するCD4 T細胞の反応をモデルとして用いて、複数のSTATsの活性化により調節されるサイトカインの多様な生理作用のメカニズムを解明することを目的として研究を行った。具体的には、両サイトカインによって誘導されるトランスクリプトームについてRNA-Seqを用いて詳細な解析を行った。この結果、IL-6によりその発現レベルが著明に変化する遺伝子群、及びIL-27によりその発現レベルが著明に変化する遺伝子群を全ゲノムレベルで定量的に測定することに成功した。さらにIL-6とIL-27刺激での遺伝子発現パターンへのSTATsの関与をSTAT1およびSTAT3遺伝子欠損CD4 T細胞を用いて調べた。その結果、STAT1は、トランスクリプトーム形成におけるIL-6,IL-27の特異性を規定している一方、STAT3は、それぞれのサイトカインで誘導される遺伝子発現自体を規定していることを明らかにした。つまり、異なるSTATsが遺伝子発現機構において、それぞれ特徴的な役割を担っていることを明らかにした。
上記に引き続き、STAT1とSTAT3の遺伝子発現制御の分子機構について、STAT1, STAT3のDNAへの直接結合について、それぞれのSTATs欠損細胞を用いてChIP-Seqにより解析を行った。この結果、それぞれのサイトカイン刺激で誘導されるSTAT1のDNA結合の大部分が、STAT3依存的に起こっていることが明らかになった。
さらに、STAT1機能獲得変異患者の末梢血より分離したCD4 T細胞を用いて、STATsバランスが破綻している状態におけるサイトカインレスポンスの変化を解析した。この結果、STAT1機能獲得変異患者では、免疫関連遺伝子群に有意な発現変動が起こっていることが明らかになった。
以上の研究成果は、2015年に国際的学術雑誌Immunityで発表される予定である(In press)。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Interleukin-25 and mucosal T cells in noneosinophilic and eosinophilic chronic rhinosinusitis (2015)
  • Author(s): Iinuma T, Okamoto Y, Yamamoto H, Inamine-Sasaki A, Ohki Y, Sakurai T, Funakoshi U, Yonekura S, Sakurai D, Hirahara K, Nakayama T
  • Journal Title: Ann Allergy Asthma Immunol Volume: 114 Pages: 289-298
  • DOI: 10.1016/j.anai.2015.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Interleukin-33-p38 Kinase Axis Confers Memory T Helper 2 Cell Pathogenicity in the Airway. (2015)
  • Author(s): Endo Y, Hirahara K, Iinuma T, Shinoda K, Tumes DJ, Asou HK, Matsugae N, Obata-Ninomiya K, Yamamoto H, Motohashi S, Oboki K, Nakae S, Saito H, Okamoto Y, Nakayama T
  • Journal Title: Immunity Volume: 42 Pages: 294-308
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.01.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trithorax complex component Menin controls differentiation and maintenance of T helper 17 cells. (2014)
  • Author(s): Watanabe Y, Onodera A, Kanai U, Ichikawa T, Obata-Ninomiya K, Wada T, Kiuchi M, Iwamura C, Tumes DJ, Shinoda K, Yagi R, Motohashi S, Hirahara K, Nakayama T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 111 Pages: 12829-12834
  • DOI: 10.1073/pnas.1321245111
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transcriptional and epigenetic networks of helper T and innate lymphoid cells. (2014)
  • Author(s): Shih HY, Sciumè G, Poholek A, Vahedi G, Hirahara K, Villarino AV, Bonelli M, Bosselut R, Kanno Y, Muljo SA, O'Shea JJ
  • Journal Title: Immunol Rev. Volume: 261 Pages: 23-49
  • DOI: 10.1111/imr.12208
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helper T Cell Plasticity: Impact of Extrinsic and Intrinsic Signals on Transcriptomes and Epigenomes. (2014)
  • Author(s): Bonelli M, Shih HY, Hirahara K, Singelton K, Laurence A, Poholek A, Hand T, Mikami Y, Vahedi G, Kanno Y, O'Shea JJ
  • Journal Title: Curr Top Microbiol Immunol. Volume: 381 Pages: 279-326
  • DOI: 10.1007/82_2014_371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A mouse model of HIES reveals pro- and anti-inflammatory functions of STAT3. (2014)
  • Author(s): Steward-Tharp SM, Laurence A, Kanno Y, Kotlyar A, Villarino AV, Sciume G, Kuchen S, Resch W, Wohlfert EA, Jiang K, Hirahara K, Vahedi G, Sun HW, Feigenbaum L, Milner JD, Holland SM, Casellas R, Powrie F, O'Shea JJ
  • Journal Title: Blood Volume: 123 Pages: 2978-2987
  • DOI: 10.1182/blood-2013-09-523167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] エピジェネティクス(Epigenetics)と呼吸器疾患 (2014)
  • Author(s): 平原 潔、中山 俊憲
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 2 Pages: 63-65
• [Journal Article] Th2細胞分化制御の新知見とアレルギー発症の新概念 (2014)
  • Author(s): 平原 潔、中山 俊憲
  • Journal Title: 実験医学増刊 Volume: 32 Pages: 70-74
• [Presentation] Asymmetry of STAT action to define specificity and redundancy of IL-27 and IL-6 signals. (2014)
  • Author(s): Hirahara K, Wada T, Nakayama T, O’Shea JJ
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-12-11
• [Presentation] アレルギー性炎症の病態形成における多様なヘルパーT細胞サブセットの役割 (2014)
  • Author(s): 平原 潔
  • Organizer: 第10回千葉小児感染・アレルギー懇話会
  • Place of Presentation: 京成ホテルミラマーレ（千葉県、千葉市）
  • Year and Date: 2014-11-20
  • Invited
• [Presentation] Crucial roles for CD4+ helper T cells at the host defense mucosal barriers of the lung. (2014)
  • Author(s): Hirahara K and Nakayama T
  • Organizer: 第87回日本生化学大会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府、京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15
  • Invited
• [Presentation] CD4 T細胞を介した免疫恒常性の制御およびその破綻による慢性真菌感染症について (2014)
  • Author(s): 平原 潔
  • Organizer: 真菌医学研究センターMonthlyセミナー
  • Place of Presentation: 千葉大学真菌医学研究センター(千葉県、千葉市）
  • Year and Date: 2014-10-07
  • Invited
• [Presentation] Asymmetry of STAT Action to Define Specificity and Redundancy of IL-27 and IL-6 Signals. (2014)
  • Author(s): Hirahara K, Kanno Y , Nakayama T and O’Shea JJ
  • Organizer: The 2nd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • Place of Presentation: La Jolla (USA)
  • Year and Date: 2014-08-26
  • Invited
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/