2014 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄増殖性腫瘍の急性骨髄性白血病への進展機構の解明と新規治療法確立への応用
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25893047
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
籠谷 勇紀 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70706960)
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| Project Period (FY) |
2013-08-30 – 2015-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / JAK2V617F変異 / リポカリン-2 / DNA損傷 / ｐ５３ / 急性骨髄性白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リポカリン-2のノックアウトマウス由来骨髄細胞を用い、同因子の正常造血細胞、JAK2V617F陽性細胞に及ぼす効果を調べた。同マウス由来骨髄細胞にリポカリン-2を外的に加えると、正常細胞では増殖の抑制が起こるのに対し、JAK2V617F陽性細胞ではこの反応が起こらないことがわかった。JAK2V617F陽性細胞では、p53の内因性阻害タンパクであるMDM2の発現上昇が見られ、これによりDNA損傷に伴うp53経路の活性化が阻害されていた。実際、MDM2の阻害剤であるnutlin-3をリポカリン-2とともに加えると、JAK2V617F陽性細胞でも同様に細胞増殖が抑制された。以上のことから、JAK2V617F陽性細胞は、DNA損傷に対する応答の違いを利用して、自身が産生するリポカリン-2が正常造血を相対的に抑制することで、MPNの増生に寄与している可能性が示唆された。このことをin vivoで確認するため、マウス骨髄細胞にJAK2V617Fとリポカリン-2に対するshRNA、またはコントロールshRNAを共導入して同系マウスに移植した。リポカリン-2の発現が減少した細胞では、MPN自体は発症するが、コントロールと比較してその骨髄生着能が有意に減少することが示され、同因子のMPN発症における寄与が示された。このことはMPNの発症機序の一端を解明する知見と考えらえる。MPNからの白血病発症モデルについてはp53ノックアウトマウスをレシピエントとしてJAK2V617F導入細胞を移植し、パラクライン作用による白血病発症を観察したが、数か月間の観察後、発症には至らなかった。またMPN患者由来骨髄細胞を用い、リポカリン-2が多くの症例で過剰分泌されていること、正常骨髄細胞と異なり、同因子の投与により細胞増殖が影響されないことを確認し、ヒト細胞でも基本的に同じ現象が観察されることを確認した。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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