2013 Fiscal Year Annual Research Report
疾患iPS細胞を用いたもやもや病分子機構の解明および予防法の確立
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25893104
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小林 果 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70542091)
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| Project Period (FY) |
2013-08-30 – 2015-03-31
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| Keywords | もやもや病 / RNF213 / iPS細胞 / 血管内皮細胞 / 細胞分裂異常 |
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| Research Abstract |
本研究では、もやもや病感受性多型であるmysterin遺伝子のp.R4810K多型を有する家族性もやもや病患者より樹立した疾患iPS細胞を血管構成細胞に分化し、mysterin遺伝子およびp.R4810K多型がもやもや病の分子病態に果たす役割の解明と予防医療のターゲット提示を目的とする。
本年度はもやもや病疾患iPS細胞より分化した血管内皮細胞（iPSEC）を用いた解析を行った。その結果、p.R4810Kを有するもやもや病患者由来のiPSECで血管形成能が低下すること、血管形成能の低下はmysterin R4810KがSecurin低下を介して引き起こすことが明らかとなった（Biochem Biophys Res Commun, 2013）。さらに、患者由来iPSECでは多数の細胞関連遺伝子群が低下していることが発現プロファイル解析から明らかとなったため、mysterin R4810K強制発現細胞を用いて細胞分裂機能に与える影響を検討し、mysterin R4810KがMAD2機能阻害を通じて有糸分裂異常およびゲノム不安定性を引き起こすことを示した（Biochem Biophys Res Commun, 2013）。以上より、mysterin遺伝子のp.R4810K多型はもやもや病において①血管内皮細胞の機能異常、②有糸分裂異常・ゲノム不安定性を通じた血管内皮細胞死を引き起こし、脳血管の狭窄につながると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度はもやもや病患者iPS細胞より分化した血管内皮細胞を用いて、mysterin遺伝子のp.R4810K多型が内皮細胞機能および細胞分裂機能に影響を与えることを明らかにし、さらにそこに関与する分子を特定し分子機構の一端を明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は見出された細胞機能への影響のさらに詳細なメカニズムの解明を行い、mysterin遺伝子およびp.R4810K多型がもやもや病の分子病態に果たす役割の解明を目指す。また本年度の成果よりmysterin R4810Kはgain of functionの形式でもやもや病発症に関与することが示されたため、mysterin発現を上昇させるような環境要因、ストレス要因の解明を行う。
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[Journal Article] An integrative study of the genetic, social and environmental determinants of chronic kidney disease characterized by tubulointerstitial damages in the North Central Region of Sri Lanka2014
Author(s)
Nanayakkara S, Senevirathna STMLD, Abeysekera T, Chandrajith R, Ratnatunga N, Gunarathne EDL, Yan J, Hitomi T, Muso E, Komiya T, Harada KH, Liu W, Kobayashi H, Okuda H, Sawatari H, Matsuda F, Yamada R, Watanabe T, Miyataka H, Himeno S, Koizumi A
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Journal Title
J. Occup. Health
Volume: 56
Pages: 28-38
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients2013
Author(s)
Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 438
Pages: 13-19
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The moyamoya disease susceptibility variant RNF213 R4810K induces genomic instability by mitotic abnormality2013
Author(s)
Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 439
Pages: 419-426
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Combined linkage analysis and exome sequencing identifies novel genes for familial goiter2013
Author(s)
Yan JX, Takahashi T, Ohura T, Adachi A, Takahashi I, Ogawa E, Okuda H, Kobayashi H, Hitomi T, Liu WY, Harada KH, Koizumi A
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 58
Pages: 366-377
DOI
Peer Reviewed
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