2014 Fiscal Year Annual Research Report
SK-0403によるDPP4阻害を媒介した抗炎症作用の分子機序の解明
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25893149
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
新城 尊徳 九州大学, 大学病院, その他 (20711394)
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2013-08-30 – 2015-03-31
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| Keywords | 抗炎症効果 / DPP4阻害薬 / 肥満 / 脂肪細胞 / マクロファージ / 肝臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、これまでDPP4阻害薬SK-0403(anagliptin)がマクロファージ（RAW264.7細胞）および脂肪細胞（3T3-L1細胞）、また両細胞の共培養系におけるLPS誘導性炎症遺伝子発現・サイトカイン分泌を抑制する効果を有することを見出した。この結果に基づき、さらに濃度・時間依存的な観点から抗炎症効果について詳細な検討を行ったところ、RAW細胞のLPS誘導性炎症性遺伝子発現が時間経過の中でanagliptin, sitagliptinによって濃度依存的に抑制されることがわかった。その抑制効果はanagliptinの方がより顕著であった。次に、3T3-L1細胞にLPS, TNFα(10ng/ml)を用いてRAW細胞と同条件で検討した。すると、LPSへの反応はTNFαより弱かったものの両刺激誘導性炎症性遺伝子発現は濃度・時間依存的に抑制されることが分かった。
これらの結果より、DPP4阻害効率の違いによって抗炎症効果の強度が変わると考え、各DPP4阻害薬のRAW, 3T3-L1両細胞と培養上清中のDPP4阻害効率を検討した。その結果、各DPP4阻害薬は細胞のDPP4に対して濃度依存的な阻害効果を示し、anagliptinの方がより高い阻害効率を示した。一方、培養上清中のDPP4に対しては、濃度依存的な傾向は弱く、anagliptinとsitagliptinの阻害効率はほぼ同程度であった。これらの結果より、細胞のDPP4への阻害効率の違いが、各DPP4阻害薬の持つ抗炎症効果に反映されることが示唆された。
続いてLPS投与マウスにおける2時間時点での血中炎症性サイトカイン量をELISA法で測定したところ、anagliptin投与によって有意に減弱していた。併せて、活性型GLP-1濃度を測定したところ、anagliptin投与によってGLP-1濃度は約2倍(約12.5pg/mlが約25pg/mlへ上昇)になっていたが、LPS投与によるGLP-1レベルの変化は見られなかった。一連の結果より、DPP4阻害薬anagliptinはLPS誘導性炎症反応を抑制する効果を有することが分かった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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