アドレノメデュリン-RAMP2システムによる血管不全治療法の検討

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25893225
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 小山 晃英 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40711362)
• Project Period (FY): 2013-08-30 – 2015-03-31
• Keywords: アドレノメデュリン / RAMP2 / 血管内皮細胞 / 動脈硬化 / 血管恒常性

Outline of Annual Research Achievements

アドレノメデュリン(AM)は、全身で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。我々はこれまで、AMおよびAMの受容体活性調節タンパクの一つであるRAMP2のノックアウトマウスが、共に血管の発達不全により胎生中期に致死となることから、AM-RAMP2系による血管新生作用を明らかとしてきた。さらに血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウスも、そのほとんどが血管の構造異常により周産期に致死となることから、血管内皮細胞のAM-RAMP2系の重要性を報告してきた。本研究では、AM-RAMP2系の病態生理学的意義を明らかとするため、成体が得られるRAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)を用いて、Wire injury modelを作成し、動脈硬化病変部の検討を行なった。
Wire injury 4週間後、RAMP2+/-では野生型マウス(WT)に比較して、有意に新生内膜肥厚が亢進していた。RAMP2+/-では再内皮化が抑制され、平滑筋の増殖が亢進していた。さらにRAMP2+/-では、新生内膜および外膜でのマクロファージ浸潤が亢進しており、炎症性サイトカインの発現や酸化ストレスレベルの亢進を認めた。
次に、成体において血管内皮細胞のRAMP2欠損を誘導することができる、薬剤誘導型の血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(DI-E-RAMP2-/-)を用いて、同様の検討を行った。DI-E-RAMP2-/-ではWTに比較して、血管病変部のRAMP2発現が30％程度に低下していた。DI-E-RAMP2-/-ではWTに比較して、新生内膜が肥厚し、炎症性サイトカインや酸化ストレスレベルの亢進を認めた。
以上の結果から、血管におけるAM-RAMP2系は、炎症や酸化ストレスを抑制することで、新生内膜形成を抑制し、抗動脈硬化作用を有することが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pathophysiological roles of adrenomedullin and its receptor activity modifying system (2014)
  • Author(s): Shindo T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Koyama T.
  • Journal Title: Nihon Yakurigaku Zasshi Volume: 143 Pages: 232-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathophysiological roles of adrenomedullin-RAMP2 system in acute and chronic cerebral ischemia (2014)
  • Author(s): Igarashi K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yamauchi A, Toriyama Y, Tanaka M, Liu T, Xian X, Imai A, Zhai L, Owa S, Koyama T, Uetake R, Ihara M, Shindo T
  • Journal Title: Peptides Volume: 62 Pages: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.08.013. Epub 2014 Sep 22.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 急性および慢性脳虚血におけるAM-RAMP2系の神経保護作用 (2014)
  • Author(s): 五十嵐恭子, 桜井敬之, 神吉昭子, 新藤優佳, 河手久香, 山内啓弘, 鳥山佑一, 田中愛, Liu Tian, Xian Xian, 今井章, Zhai Liuyu, 大和慎治, 小山晃英, 新藤隆行
  • Organizer: 第26回日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [Presentation] Vascular Endothelial Adrenomedullin-RAMP2 System Is Essential for Vascular Integrity and Organ Homeostasis (2014)
  • Author(s): Koyama T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Iinuma N, Arai T, Yoshizawa T, Iesato Y, Yang L, Uetake R, Okimura A, Yamauchi A, Tanaka M, Igarashi K, Toriyama Y, Kawate H, Shindo T
  • Organizer: 第46回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 新宿
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] アドレノメデュリン-RAMP2系は、血管恒常性を維持し、「癌転移前土壌」の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中愛,小山晃英,桜井敬之,神吉昭子,植竹龍一,山内啓弘,五十嵐恭子, 鳥山佑一,劉甜,羨鮮,今井章,谷口俊一郎,新藤隆行
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 沖縄県名護市
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Presentation] アドレノメデュリン受容体システムの機能分化と、血管、リンパ管の制御機構 (2014)
  • Author(s): 山内啓弘, 桜井敬之, 神吉昭子, 河手久香, 新藤優佳, 小山晃英, 植竹龍一, 五十嵐恭子, 鳥山佑一, 田中愛, 劉甜, 羨鮮, 今井章, 新藤隆行
  • Organizer: 第38回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: 北里大学薬学部コンベンションホール
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-20
• [Presentation] アドレノメデュリン－RAMP2系は、転移前土壌の形成を抑制する (2014)
  • Author(s): 田中愛、桜井敬之、神吉昭子、小山晃英、河手久香、新藤優佳、植竹龍一、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、羨鮮、劉甜、今井章、谷口俊一郎、新藤隆行
  • Organizer: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 博多
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26