2014 Fiscal Year Annual Research Report
NFBD1/MDC1抑制効果を応用したがん治療への分子機構解明と生物学的因子同定
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25893292
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
安藤 清宏 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 客員研究員 (10455389)
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| Project Period (FY) |
2013-08-30 – 2015-03-31
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| Keywords | 癌 / 遺伝子 / キナーゼ阻害 / アポトーシス / CHK1 / TP53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NFBD1/MDC1(Nuclear Factor with BRCT Domains 1/Mediator of DNA Damage Checkpoint 1)の機能抑制が、がん細胞株に対する化学・放射線感受性を亢進することからその治療応用の可能性が期待されているがその詳細な分子機構は不明である。前年度にNFBD1/MDC1のノックダウンがPLK1(Polo-like kinase 1)の発現誘導と分裂期早期開始を引き起こすことを見出し、これによる細胞のDNA損傷の蓄積が化学放射線感受性を亢進している可能性が示唆された。一方では、PLK1の発現誘導はCHK1(Checkpoint kinase 1)の機能を抑制することが知られていることから、本年度は研究代表者らが以前に同定したCHK1阻害剤に誘導されるPIDDosome依存的アポトーシス経路との関連について検討した。HeLa細胞におけるNFBD1/MDC1の恒常的ノックダウンは細胞障害性が強く、PIDDosomeの構成分子との同時ノックダウンは困難であったことから、NFBD1/MDC1の機能抑制とEtoposide処理にアポトーシス誘導される神経芽腫細胞株のうち、CHK1阻害剤高感受性および低感受性細胞株を用いたマイクロアレイ解析によってCHK1依存的、非依存的アポトーシス経路に関わる分子の同定を試みた。その結果、CHK1阻害剤の単剤処理はp53の活性化と下流遺伝子の発現を誘導することが判明し、低感受性細胞株においてはp21の発現上昇とG1細胞周期停止が誘導されており、MDM2のノックダウンによりさらに抵抗性が増強した。このことから、NFBD1/MDC1の機能抑制と化学療法との併用が誘導するアポトーシス経路にはPIDDosome以外にp53変異やMDM2増幅の有無などの遺伝的背景が密接に関係することが示唆された。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)
