凝固因子の新しい受容体による凝固・血栓形成機構の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25893300
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 藤田 佳子 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (30416218)
• Project Period (FY): 2013-08-30 – 2015-03-31
• Keywords: 血管 / 血液

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、血液凝固系の新しい活性化機構を解明することを目的とした。近年、ワルファリンに加え、新たにトロンビン阻害薬、第Xa因子阻害剤が使用されるようになり、経口抗凝固薬治療も新しい段階を迎えた。しかし、これらは血液凝固系の古い知見から生まれたものであり、依然として出血の副作用の危険をはらんでいる。本研究により30年間新しい因子の発見がなかった凝固系カスケードに新しい因子による、トロンビン活性化の促進作用があることが明らかになった。
研究期間内に以下の3つの点を明らかにすることを目標とした。1）凝固因子Aと新規受容体Bによる凝固促進の作用点を明らかにする。　2）凝固因子Aがつくる複合体における、凝固因子Aと新規受容体Bとの関係を明らかにする。3）凝固因子Aと新規受容体Bの相互作用が、生体内で血栓形成を時空間的に制御しているか明らかにする。
凝固因子Aと新規受容体Bの相互作用による凝固促進効果は、凝固因子Aの欠損血漿を用いた実験を行うことによって明らかになった。血漿の凝固観察だけでなく、凝固の最終産物であるトロンビンの活性化を発色基質にて経時的に測定し、凝固因子Aと新規受容体Bの相互作用が凝固を促進させていることが明らかになった。また、蛋白と酵素による再構成系での実験を進めた。凝固因子Aが作用を発揮する際、複合体を形成することがわかっており、そのいくつかの複合体因子を用いて再構成系での実験系を立ち上げた。その系においても凝固因子Aと新規受容体Bの相互作用によるトロンビン活性化の亢進が起こり、新規受容体Bはこの複合体を阻害することなく、各因子が濃度依存的な亢進がみられ、協調的に働きかけていることがわかった。in vivoでの実験では、新規受容体Bが凝固亢進・血栓形成へ影響を与えるこという観察結果が得られた。今後、メカニズムの詳細を明らかにするべく発展させる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oxidized LDL (oxLDL) activates the angiotensin II type 1 receptor by binding to the lectin-like oxLDL receptor. (2015)
  • Author(s): Yamamoto K, Kakino A, Takeshita H, Hayashi N, Li L, Nakano A, Hanasaki-Yamamoto H, Fujita Y, Imaizumi Y, Toyama-Yokoyama S, Nakama C, Kawai T, Takeda M, Hongyo K, Oguro R, Maekawa Y, Itoh N, Takami Y, Onishi M, Takeya Y, Sugimoto K, Kamide K, Nakagami H, Ohishi M, Kurtz TW, Sawamura T, Rakugi H.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: ahead of print Pages: ahead of print
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant