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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Deepening and Developing New Aspects of Flash Chemistry

Research Project

Project/Area Number 26220804
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

吉田 潤一  京都大学, 工学研究科, 教授 (30127170)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 清水 章弘  京都大学, 工学研究科, 助教 (30584263)
殿村 修  京都大学, 工学研究科, 助教 (70402956)
永木 愛一郎  京都大学, 工学研究科, 講師 (80452275)
Project Period (FY) 2014-05-30 – 2019-03-31
Keywordsファインケミカル / フローマイクロリアクター / フラッシュケミストリー / ハイスルーブット合成
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、フラッシュケミストリーの深化と体系化をめざし、その目的のために、各種有機活性種について生成と分解の速度論解析を行い、得られた速度や活性化エネルギー等の定量的データに基づいた合理的反応設計により新反応開発へと展開するとともに、有用な高次機能化合物の実践的合成を実施する。今年度は以下の研究実績を得た。1.不安定有機アニオン種の速度論的解析に基づく高度な反応系の開発
これまでの研究で開発したクエンチフロー法による寿命が非常に短い不安定有機活性種の生成と分解の速度解析法に基づいて、また、o-ハロフェニルリチウム種などβ脱離をしやすい不安定リチウム種についても検討を続けた。ハロゲンーリチウム交換によるo-ハロフェニルリチウム種の発生の速度と活性化エネルギーを求めるとともに、o-ハロフェニルリチウム種のβ脱離によるベンザインの発生の速度と活性化エネルギーを求めることができた。ハロゲン-リチウム交換のほうがβ脱離よりも活性化エネルギーが小さいことと、β脱離の活性化エネルギーはハロゲンの種類に大きく依存することが明らかとなった。また、オルト位にアシルオキシ基をもつアリールリチウム種のフリース転位についても検討を続けるとともに、オルト位にアシルオキシアルキル基をもつアリールリチウム種のフリース型転位についても検討を行った。転位の速さがアルキル鎖長に、すななわち、中間体の環の大きさに大きく依存するという予備的知見を得た。
2.不安定有機カチオン種の直接的観測および新反応開発
平成27年度に行った高性能フローFT-IRを用いて間接カチオンフロー法により対応するチオアセタールから発生させた鎖状および環状オオキソニウムイオンの直接観測を続けるとともに、今後のグリコシル化の重要な中間体であるグリコシルカチオンそのものの観測に向けて検討を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

不安定有機アニオン種の速度論的解析については、順調に研究が進捗している。とくにo-ハロリチウム種からのベンザイン生成の速度が、o-ハロリチウム種の前駆体に依存せず同じであるという結果が得られた。このことは、H27年度のオキシラニルリチウム種での検討で、擬一次反応条件と二次反応条件でオキシラニルリチウム種の生成の活性化エネルギーが同一であることを確認したこととあわせて、本手法の信頼性の高さを示しており、今後の研究を推進する上で意義が大きい。また、収率の温度―滞留時間マッピングから反応の活性化エネルギーを直接見積もる方法についてもさらに検討を行い、信頼性を高めた。このことから、これまでの多くの反応について蓄積してきた温度―滞留時間マッピングから活性化エネルギーについて半定量的なデータを得ることができ、それを今後の反応開発において利用できることが示唆された。さらに、高度な反応系の開発についても、オルト位にアシルオキシアルキル基をもつアリールリチウム種のフリース型転位についても系統的な研究を行うことができ、中間体の環の大きさと転位しやすさの関係を明らかにできた。これらのことから順調に研究が進捗しているといえる。
非常に不安定でまだ世界中で誰も観測したことのないグリコシルカチオンの観測については、種々検討を開始しているが、まだ十分な進捗があるとは言えないがさらに挑戦をつづけていく計画である。以上のように、速度論解析など予想を超えて進捗している部分もあり、全体としては順調な進捗状況だといえる。
反応設計法開発において、プレート型ミキサの流体合流部に着目し、流体の運動エネルギーをより有効に二次流れの生成に利用する合流部構造について、数値流体力学シミュレーションによる検討を行った。その結果、既往のデバイスと比べ、屈曲回数が少なく半分以下の圧力損失で目標の混合度を達成できるデバイスを提案した。

Strategy for Future Research Activity

これまでに実施した、不安定有機活性種の生成、分解、異性化の速度解析に基づいてさらに、種類の異なる不安定リチウム種、とくにカルボニル基やニトリル基などの求電子性官能基を有するアリールリチウム種などについてその速度と活性化エネルギーを求める計画である。FT-IRによる直接観測について、さらに精度の高いデータを蓄積し、速度論解析や理論計算とあわせて、求電子性官能基を有するアリールリチウム種の反応の全体像を構築する。また、sp2炭素にリチウムが結合したアリールリチウム種だけでなくsp3炭素にリチウムが結合したアルキルリチウム種についても検討を行い、研究分野をさらに拡張する計画である。このようなフラッシュケミストリーでしか得られない不安定有機活性種の生成、分解、異性化の速度や活性化エネルギー、活性化エンタルピー、活性化エントロピーの系統的なデータに基づき、不安定有機活性種の化学について深化を図るとともに、フラスコではできない合成化学の開拓をさらに進める計画である。
また、フロー系での光レドックス反応による活性種の生成と利用および電気化学的レドックス反応に活性種の生成と利用についてもさらに検討を行う計画である。
マイクロミキサの数値流体力学シミュレーションによる設計手法および設計結果の有用性を評価するシステムを構築する。そのシステムにおいて,モニタリング情報を設計にフィードバックする手法を構築し,反応プロセス開発の効率化を目指す。

  • Research Products

    (31 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results,  Acknowledgement Compliant: 8 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 12 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] POSTECH/Pukyong National University(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      POSTECH/Pukyong National University
  • [Int'l Joint Research] University of Paris South(France)

    • Country Name
      France
    • Counterpart Institution
      University of Paris South
  • [Int'l Joint Research] University of Mainz(Germany)

    • Country Name
      Germany
    • Counterpart Institution
      University of Mainz
  • [Journal Article] Design of a Numbering-up System of Monolithic Microreactors and Its Application to Synthesis of a Key Intermediate of Valsaltan.2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Hirose, K.; Tonomura, O.; Taga, T.; Taniguchi, S.; Hasebe, S.; Ishizuka, N.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Org. Process Res. Dev

      Volume: 20 Pages: 687-691

    • DOI

      10.1021/acs.oprd.5b00414

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Generation and Reaction of Carbamoyl Anions in Flow: Applications in the Three-Component Synthesis of Functionalized alpha-Ketoamides2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Takahashi, Y.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Anew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 55 Pages: 5327-5331

    • DOI

      10.1002/anie.201601386

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Generation, Characterization, and Reactions of Thionium Ions Based on the Indirect Cation Pool Method2016

    • Author(s)
      Shimizu, A.; Takeda, K.; Mishima, S.; Saito, K.; Kim, S.; Nokami, T.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Bull. Chem. Soc. Jpn.

      Volume: 89 Pages: 61-66

    • DOI

      10.1246/bcsj.20150323

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Flash Cationic Polymerization Followed by Bis-end-functionalization. A New Approach to Linear-Dendritic Hybrid Polymers.2016

    • Author(s)
      Tani, Y.; Takumi, M.; Moronaga, S.; Nagaki, A.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Eur. Poly. J.

      Volume: 80 Pages: 227-233

    • DOI

      10.1016/j.eurpolymj.2016.02.021

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Integration of Borylation of Aryllithiums and Suzuki-Miyaura Coupling Using Monolithic Pd Catalyst.2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Hirose, K.; Moriwaki, Y.; Mitamura, K.; Matsukawa, K.; Ishizuka, N.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Catal. Sci. Tech.

      Volume: 6 Pages: 4690-4694

    • DOI

      10.1039/c5cy02098k

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Submillisecond organic synthesis: Outpacing Fries rearrangement through microfluidic rapid mixing.2016

    • Author(s)
      Kim, H.; Min, K.-I.; Inoue, K.; Im, D. J.; Kim, D.-P.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Science

      Volume: 352 Pages: 691-694

    • DOI

      10.1126/science.aaf1389

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The Stabilized Cation Pool Method: Metal- and Oxidant-Free Benzylic C-H/Aromatic C-H Cross-Coupling.2016

    • Author(s)
      Hayashi, R.; Shimizu, A.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 138 Pages: 8400-8403

    • DOI

      10.1021/jacs.6b05273

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Switching Between Intermolecular and Intramolecular Reactions Using Flow Microreactors. Lithiation of 2-Bromo-2'-Silylbiphenyls.2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Kim, S.; Miuchi, N.; Yamashita, H.; Hirose, K.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Org. Chem. Front.

      Volume: 3 Pages: 1250-1253

    • DOI

      10.1039/c6qo00257a

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Feasibility Study on Continuous Flow Controlled/Living Anionic Polymerization Processes2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Nakahara, Y.; Furusawa, M.; Sawaki, T.; Yamamoto, T.; Toukairin, H.; Tadokoro, S.; Shimazaki,T.; Ito, T.; Otake, M.; Arai, H.; Toda, N.; Ohtsuka, K.; Takahashi, Y.; Moriwaki, Y.; Tsuchihashi, Y.; Hirose, K.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Org. Process Res. Dev.

      Volume: 20 Pages: 1377-1382

    • DOI

      10.1021/acs.oprd.6b00158

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Preparation and Use of Organolithium and Organomagnesium Species in Flow.2016

    • Author(s)
      Nagaki, A.; Yoshida, J.
    • Journal Title

      Top Organomet. Chem.

      Volume: 57 Pages: 137-176

    • DOI

      10.1007/3418_2105_154

  • [Presentation] 触媒担持モノリス充填カラムを用いた並列反応システムの開発:閉塞診断機能を有する流体分配器の最適設計2017

    • Author(s)
      殿村修
    • Organizer
      日本化学会 第97春季年会
    • Place of Presentation
      東京、日本
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
  • [Presentation] Development of Functional Materials and Reactions Based on Open-Shell π-Conjugated Species2017

    • Author(s)
      Akihiro.Shmizu
    • Organizer
      日本化学会 第97回春季年会(2017)
    • Place of Presentation
      東京、日本
    • Year and Date
      2017-03-16 – 2017-03-19
    • Invited
  • [Presentation] Organolithium Chemistry Using Flow Microreactors and Its Applications to Palladium Catalyzed Crosscoupling2017

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      International Conference on Catalysis and Chemical Engineering (CCE-2017)
    • Place of Presentation
      Baltimore, USA
    • Year and Date
      2017-02-22 – 2017-02-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Development of Flow Distributors with Three-dimensional Channel Structure: Towards Mass Production in Micro Plants2017

    • Author(s)
      Osamu Tonomura,
    • Organizer
      POSTECH-Kyoto University-Tsinghua University Joint Student Workshop on Microreactor
    • Place of Presentation
      Pohang, Korea
    • Year and Date
      2017-01-19 – 2017-01-19
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Flash Chemistry: an Innovation in the Way of Chemical Synthesis2016

    • Author(s)
      J. Yoshida
    • Organizer
      Life Science Lecture
    • Place of Presentation
      Bayer, Berlin, Germany
    • Year and Date
      2016-12-15 – 2016-12-15
    • Invited
  • [Presentation] Flash Chemistry: Organic Synthesis That Cannot Be Done in Batch2016

    • Author(s)
      J. Yoshida
    • Organizer
      GDCH Lecture
    • Place of Presentation
      Bayer, Wuppertal, Germany
    • Year and Date
      2016-12-13 – 2016-12-13
    • Invited
  • [Presentation] Bimolecular Reactions Outpace Unimolecular Reactions by Flash Chemistry2016

    • Author(s)
      J. Yoshida
    • Organizer
      The 10th International Symposium on Integrated Synthesis
    • Place of Presentation
      Awaji Yumebutai, Hyogo, Japan
    • Year and Date
      2016-11-18 – 2016-11-20
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Anionic Polymerizations Using Flow Microreactors2016

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      Polymer Chemistry 2016 International Conference,
    • Place of Presentation
      Atlanta, USA
    • Year and Date
      2016-11-14 – 2016-11-16
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Flash Chemistry as a Green Technology for Chemical Synthesis.2016

    • Author(s)
      J. Yoshida
    • Organizer
      14th International Conference on Miroreaction Technology
    • Place of Presentation
      Beijing, China
    • Year and Date
      2016-09-12 – 2016-09-14
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthesis of Organofluorine Compounds Using Flow Microreactors」2016

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      2nd World Chemistry Conference,
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2016-08-08 – 2016-08-10
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 充填層型コンパクトリアクタ内の気液流動様式推定2016

    • Author(s)
      殿村修
    • Organizer
      日本プロセス化学会2016サマーシンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋、日本
    • Year and Date
      2016-07-28 – 2016-07-29
  • [Presentation] Organolithium Chemistry Using Flow Microreactors to Green Chemistry2016

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      7th Annual Global Congress of Catalysis 2016,
    • Place of Presentation
      Seoul, South Korea
    • Year and Date
      2016-06-30 – 2016-07-03
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 活性種の電子状態の制御に基づく電子移動反応と有機電池材料の開発2016

    • Author(s)
      清水章弘
    • Organizer
      第40回有機電子移動化学討論会
    • Place of Presentation
      神奈川、日本
    • Year and Date
      2016-06-23 – 2016-06-24
    • Invited
  • [Presentation] Flash Chemistry: Flash Flow Microreactors Enable Chemical Synthesis That Cannot Be Done in Batch.2016

    • Author(s)
      J. Yoshida
    • Organizer
      the 4th Zing Continuous Flow Chemistry Conference
    • Place of Presentation
      Albufeira, Portugal
    • Year and Date
      2016-04-25 – 2016-04-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Remarkable Chemoselectivity by Flash Chemistry」2016

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      The 12th International Symposium on Organic Reactions (ISOR-12),
    • Place of Presentation
      Kyoto, Japan
    • Year and Date
      2016-04-22 – 2016-04-24
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Organolithium Chemistry Using Flow Microreactors2016

    • Author(s)
      A.Nagaki
    • Organizer
      International Nanotechnology Conference & Expo (Nanotech-2016 Conference),
    • Place of Presentation
      Baltimore, USA
    • Year and Date
      2016-04-04 – 2016-04-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 吉田研究室

    • URL

      http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/yoshida-lab/

  • [Remarks] 京都大学マイクロ化学生産研究コンソーシアム

    • URL

      http://www.cheme.kyoto-u.ac.jp/7koza/mcpsc/

URL: 

Published: 2018-01-16   Modified: 2022-02-01  

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