2017 Fiscal Year Annual Research Report
Stem Cell Regulation and Dynamics in Hair Follicle Regeneration and Aging
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26221303
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
西村 栄美 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70396331)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 一 東京医科大学, 医学部, 助教授 (80256263)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 毛包 / 加齢 / XVII型コラーゲン / 幹細胞 / 老化 / 再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれは、ヒトと同様にマウスにおいても加齢によってび慢性の脱毛を来すことに注目し、組織の老化モデルとして毛包が老化する仕組みについて解明することを目的として研究を行なった。とくに毛包幹細胞の維持に必須のヘミデスモソーム構成分子であるXVII型コラーゲン(Col17a1)に着目し加齢による恒常性の変容と破綻の機序について研究をすすめ、野生型マウスにおける皮膚の加齢過程を解析し毛包がダイナミックな構築変化を経てミニチュア化して消失することを明らかにした。あらたにwhole mount免疫染色を導入し、広い視野に渡って皮膚の毛包を多数立体的に観察した。その老化ダイナミクスを明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いて毛包幹細胞の運命追跡を行なった。毛包幹細胞の維持に必須のヘミデスモソーム構成分子であるXVII型コラーゲン(Col17a1)の発現低下もごく一部の毛包から始まり、加齢によってステップワイズに恒常性が変容し、最終的に幹細胞の枯渇と表皮分化を経て毛包が消失することを確認した。また、毛包幹細胞においてXVII型コラーゲンを分解する酵素としてELANE（好中球エラスターゼ阻害剤）を同定し、強制的に毛包において発現するマウスの作成を行い、毛包の老化ダイナミクスの解明に向けて研究をすすめた。さらに、若齢と高齢のマウスの皮膚から毛包幹細胞を純化し老化シグネチャーの同定を行なった。これに基づき、加齢による毛包幹細胞制御分子の発現を制御する剤の探索を開始した。これら幹細胞制御因子の制御から再生医療、または先制医療への応用へと繋ぐべく研究をすすめていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
皮膚の老化メカニズムを明らかにするために、野生型マウスにおける皮膚の加齢過程を解析し毛包がダイナミックな構築変化を経てミニチュア化して消失することを明らかにした。その老化ダイナミクスを明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いて毛包幹細胞の運命追跡を行なった。その結果、毛包幹細胞の維持に必須のヘミデスモソーム構成分子であるXVII型コラーゲン(COL17A1)に着目し、加齢による恒常性の変容と破綻の機序について研究を進めた。幹細胞を起点とする組織特異的な老化プログラムの存在が明らかになったことから、さらにその実体と毛包の老化ダイナミクスの解明に向けて研究をすすめた。さらに、若齢と高齢のマウスの皮膚から毛包幹細胞を純化し老化シグネチャーの同定を行なった。とくに毛包幹細胞におけるELANEの発現が誘導され、これがCOL17A1を分解するようになることが明らかになった。これに基づき、加齢による毛包幹細胞制御分子の発現を制御する剤の探索をすすめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回、毛包老化プログラムを担う遺伝子を毛包幹細胞において特異的に欠損するconditional欠損マウスを作製して解析を行なっていく。とくに、aPKCなど幹細胞の自己複製を制御する仕組みとして分裂軸に着目した研究をすすめていく。さらに、幹細胞老化を制御する遺伝子やその剤の探索を本格的に行なっていく予定である。これら幹細胞制御因子から再生医療、または先制医療への応用へと繋ぐべく研究をすすめていく。
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