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2015 Fiscal Year Annual Research Report

骨髄異形成症候群(MDS)の分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 26221308
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

小川 誠司  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60292900)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 古関 明彦  国立研究開発法人理化学研究所, その他部局等, その他 (40225446)
Project Period (FY) 2014-05-30 – 2019-03-31
Keywords骨髄異形成症候群 / スプライシング因子 / マウスモデル / ゲノムシーケンス / 遺伝子変異
Outline of Annual Research Achievements

①MDSにおける集団内多様性とクローン進化の解析: MDSから進展したAMLの症例において、剖検時に異なる骨髄の部位および末梢血より直接的に多数サンプリング(5か所以上)を行った。各検体について全エクソンシーケンスを施行し、MDS/AMLでは空間的な多様性が生じていることが明らかとなった。さらに、前MDS状態とみなされる再生不良性貧血(AA)については439例のシーケンス解析により、AAからMDSに至る過程で生じるクローン進化についてその全体像の解明を行い、論文を発表した(Yoshizato et al. NEJM 2015)。
②変異RNAスプライシング因子の遺伝子標的の同定 : 200例のMDS患者および複数例の健常者の試料についてRNAシーケンスを行い、スプライシング因子の変異がRNAスプライシングに及ぼす効果を解析した。特に、骨髄単核球のみならず、造血幹細胞分画についても同様の検討を行った。SF3B1変異例では、野生型例に比較して、特徴的に3’スプライス部位の誤認識がおこり、異常なトランスクリプトが生ずることを明らかにした。実際に、3つのヘム合成に関わる遺伝子のミススプライシングが生じ、これらがこれらの変異に特徴的な環状鉄芽球の生成に重要な役割を担う可能性が示唆された(投稿準備中)。一方、SRSF2変異例では、変異タンパクが認識する部位のモチーフに基づき、エクソンの脱落や挿入が生ずることが明らかとなった。
③マウスモデルを用いた解析:スプライシング因子(sf3b1, srsf2, u2af1, zrsr2)およびCohesin (smc3/stag2 cKO)、setbp1(cKOおよびD866N)にて、B6系統への戻し交配が進行中あるいは終了した。そのうち、Srsf2 P95H変異体マウスにおいて、造血幹細胞の造血再構築能の低下、幹細胞分画の数の低下、RNAスプライシングの異常が確認された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

①MDSにおける集団内多様性とクローン進化の解析については、概ね予定どおり研究が進捗している状況である。集団内多様性の検討は、複数例にて検体を採取しエクソームシーケンスにて解析した。さらに、再生不良性貧血からMDSへのクローン進化の研究については、クローン進化について詳細に明らかにすることができ、今年度NEJM誌へ掲載され、予想以上の成果がえられたと考えている。
②変異RNAスプライシング因子の遺伝子標的の同定についても200例以上のMDS患者試料および健常者コントロールの検体に関するRNAシーケンスの解析がほぼ終了した。最も頻度の高いスプライシング変異(U2AF1, SRSF2, SF3B1)においては、特徴的なスプライシング異常の解明と標的遺伝子が同定され、この点では予定通りの進捗が認められている。特にSF3B1変異においては病態と深く関わる遺伝子にスプライシング異常が検出され、大きな成果が得られたと考えている。
③マウスモデルを用いた解析: MDSにおける主要な変異のうち、RNAスプライシング因子(sf3b1, srsf2, u2af1およびzrsr2)およびCohesin (smc3/stag2 cKO)、setbp1(cKOおよびD866N)に関してこれらの欠失アレルおよび機能獲得型アレルの構築を行い、B6系統への戻し交配がほぼ終了している。現在、setbp1およびzrsr2に関しては、造血細胞の形質を解析する準備を進めている。さらに研究が先行しているSrsf2 P95H変異体マウスについては、スプライシング異常を解析可能な状況となっており、全体として、おおむね順調に進捗しているものと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

①MDSにおける集団内多様性とクローン進化の解析:集団内多様性に関しては、さらに症例を追加して、現在のプレリミナリーな結果を検証する。クローン進化の解析に関しては、これまでのMDSへの進展時に生じる変異パターンの解析をうけて、MDSの進展および、二次性のAML発症のメカニズム解明を進める。初診時およびAML進展時に採取された試料、および、数年間にわたって経時的に採取されたMDS試料について標的シーケンスおよび全エクソンシーケンスを行い、クローン進化の解析を引き続き行い論文を投稿する。さらに、これらのシーケンス結果の検証とデータ解析の結果を、実際の臨床経過に当てはめてモデル化を試みる。とりわけ、MDSからAMLへの進展にともなって生ずる遺伝子変異、および非白血病死に関係する因子の抽出をも試みる。
②変異RNAスプライシング因子の遺伝子標的の同定 : これまでの解析から同定された標的遺伝子について、その異常がMDSの表現型、白血病進展を惹起するメカニズムについて、引き続き解析を行う。マウスモデル、ナンセンス依存性分解抑制など、機能解析技術を用いたシステムによって詳細な解析を行う。
③マウスモデルを用いた解析: MDSにおける主要な変異である、RNAスプライシング因子(sf3b1, srsf2, u2af1およびzrsr2)およびCohesin (smc3/stag2 cKO)、setbp1(cKOおよびD866N)に関して戻し交配の進んだラインについては、順次解析を進める。具体的には、zrsr2およびsrsf2マウスについて重点的に解析を行う。srsf2変異マウスでは、srsf2変異単独ではMDSの表現型を示さないことから、SRSF2変異としばしば共存することが知られている他の変異との関連を検討することにより、両者の相互作用とそのMDS発症への役割について明らかにする。

  • Research Products

    (25 results)

All 2016 2015

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 12 results,  Invited: 13 results)

  • [Journal Article] Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia.2015

    • Author(s)
      Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu CO, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S.
    • Journal Title

      N Engl J Med.

      Volume: 373(1) Pages: 35-47.

    • DOI

      10.1056/NEJMoa1414799.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Aberrant DNA Methylation Is Associated with a Poor Outcome in Juvenile Myelomonocytic Leukemia.2015

    • Author(s)
      Sakaguchi H, Muramatsu H, Okuno Y, Makishima H, Xu Y, Furukawa-Hibi Y, Wang X, Narita A, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Yoshida N, Hama A, Takahashi Y, Yamada K, Miyano S, Ogawa S, Maciejewski JP, Kojima S.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10(12) Pages: e0145394.

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0145394. eCollection 2015.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] GATA2 and secondary mutations in familial myelodysplastic syndromes and pediatric myeloid malignancies.2015

    • Author(s)
      Wang X, Muramatsu H, Okuno Y, Sakaguchi H, Yoshida K, Kawashima N, Xu Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Saito S, Nakazawa Y, Masunari T, Hirose T, Elmahdi S, Narita A, Doisaki S, Ismael O, Makishima H, Hama A, Miyano S, Takahashi Y, Ogawa S, Kojima S.
    • Journal Title

      Haematologica.

      Volume: 100(10) Pages: e398-401.

    • DOI

      doi: 10.3324/haematol.2015.127092.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] BRCC3 mutations in myeloid neoplasms.2015

    • Author(s)
      Huang D, Nagata Y, Grossmann V, Radivoyevitch T, Okuno Y, Nagae G, Hosono N, Schnittger S, Sanada M, Przychodzen B, Kon A, Polprasert C, Shen W, Clemente MJ, Phillips JG, Alpermann T, Yoshida K, Nadarajah N, Sekeres MA, Oakley K, Nguyen N, Shiraishi Y, et. al. Ogawa S.
    • Journal Title

      Haematologica.

      Volume: 100(8) Pages: 1051-7.

    • DOI

      doi: 10.3324/haematol.2014.111989.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inherited and Somatic Defects in DDX41 in Myeloid Neoplasms.2015

    • Author(s)
      Polprasert C, Schulze I, Sekeres MA, Makishima H, et.al. Ogawa S.
    • Journal Title

      Cancer Cell.

      Volume: 27(5) Pages: 658-70.

    • DOI

      doi: 10.1016/j.ccell.2015.03.017.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia.2015

    • Author(s)
      Young NS, Ogawa S.
    • Journal Title

      N Engl J Med.

      Volume: 373(17) Pages: 1675-1676.

    • DOI

      doi: 10.1056/NEJMc1509703.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia2016

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      KOGO conference.
    • Place of Presentation
      韓国
    • Year and Date
      2016-02-01 – 2016-02-03
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Impact of Somatic Mutations on Outcome in Patients with MDS after Stem-Cell Transplantation2015

    • Author(s)
      Tetsuichi Yoshizato,Seishi Ogawa et.al.
    • Organizer
      57th American Society of Hematology Annual Meeting
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(U.S.A.)
    • Year and Date
      2015-12-07 – 2015-12-07
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Serial Sequencing in Myelodysplastic Syndromes Reveals Dynamic Changes in Clonal Architecture and Allows for a New Prognostic Assessment of Mutations Detected in Cross-Sectional Testing2015

    • Author(s)
      Hideki Makishima, Seishi Ogawa et. al.
    • Organizer
      57th American Society of Hematology Annual Meeting
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(U.S.A.)
    • Year and Date
      2015-12-07 – 2015-12-07
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 「ゲノム情報の医療応用とその課題」2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      現場からの医療改革推進協議会第十回シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学医科学研究所(東京都)
    • Year and Date
      2015-11-29 – 2015-11-29
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Clonal Hematopoiesis and somatic mutations in Aplastic Anemia2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      the 56th Autumn Meeting of the Korean Society of Hematology
    • Place of Presentation
      Hotel Inter-Burgo, Deagu(Soul)
    • Year and Date
      2015-11-06 – 2015-11-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Molecular profiling of MDS2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      the 56th Autumn Meeting of the Korean Society of Hematology
    • Place of Presentation
      Hotel Inter-Burgo, Deagu(Soul)
    • Year and Date
      2015-11-06 – 2015-11-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Genetic mutations in myeloid malignancy -germ-line and acquired mutations of hematological tumors2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第77回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      ホテル金沢(石川県)
    • Year and Date
      2015-10-18 – 2015-10-18
    • Invited
  • [Presentation] Clonal evolution underlying development of myelodysplastic syndromes2015

    • Author(s)
      Kenichi Yoshida ,Seishi Ogawa et.al.
    • Organizer
      第77回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢(石川県)
    • Year and Date
      2015-10-18 – 2015-10-18
  • [Presentation] がんの起源と多様性について/The origin and diversity of human cancer2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会/The 74th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2015-10-09 – 2015-10-09
  • [Presentation] 「骨髄異形成症候群の遺伝学的基盤について」2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第47回藤田学園医学会
    • Place of Presentation
      藤田保健衛生大学(愛知県)
    • Year and Date
      2015-10-02 – 2015-10-02
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 「がん研究の今と展望」2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      統計数理理研究所 数学協働プログラム 「がんゲノム解析の数理」
    • Place of Presentation
      東京大学医科学研究所(東京都)
    • Year and Date
      2015-09-30 – 2015-09-30
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Comprehensive Analysis of Alternative RNA Splicing in Myelodysplastic Syndromes2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第17回日本RNA学会年会/RNA Meeting in2015
    • Place of Presentation
      札幌パークホテル(北海道)
    • Year and Date
      2015-07-15 – 2015-07-15
    • Invited
  • [Presentation] REPOPULATION AND COMPROMISED HEMATOPOIETIC DIFFERENTIATION IN MICE2015

    • Author(s)
      Ayana Kon , Seishi Ogawa et.al.
    • Organizer
      European Hematology Association 20th Congress (EHA)
    • Place of Presentation
      ウィーン(オーストリア)
    • Year and Date
      2015-06-12 – 2015-06-12
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Landscape of gene mutations in Down syndrome related myeloid disorders2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      1st International Conference of the Trisomy 21 Research Society
    • Place of Presentation
      フランス
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-05
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cancer Genomics2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第11回国際ゲノム会議
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-05-20 – 2015-05-20
    • Invited
  • [Presentation] Disease Mechanisms2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      EMBO Work shop "SMC proteins Vienna 2015"
    • Place of Presentation
      ウィーン(オーストリア)
    • Year and Date
      2015-05-14 – 2015-05-14
    • Invited
  • [Presentation] Molecular Profiling of Human Cancer2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Conferences Asia PRECISION CANCER BIOLOGY AND MEDICINE
    • Place of Presentation
      中国
    • Year and Date
      2015-05-04 – 2015-05-04
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Founder and subclonal somatic mutations contributing to leukemic evolution in myelodysplastic syndromes and related myeloid neoplasms2015

    • Author(s)
      H Makishima, K Yoshida, B Przychodzen, T Swapna, B Patel, Y Nagata, S Miyano, M Sekeres, L Shih, S Ogawa, J Maciejewski.
    • Organizer
      The 13th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
    • Place of Presentation
      ワシントンDC(U.S.A.)
    • Year and Date
      2015-05-01 – 2015-05-01
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] がんの克服への基礎医学の挑戦2015

    • Author(s)
      Seishi Ogawa
    • Organizer
      第29回日本医学会総会 2015
    • Place of Presentation
      京都国際会議場(京都)
    • Year and Date
      2015-04-12 – 2015-04-12

URL: 

Published: 2017-01-06  

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