2015 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a novel strategy for bone regeneration with small molecule-mediated osteo-reprogramming and understanding of genomic mechanisms underlying the process
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26221311
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高戸 毅 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90171454)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大庭 伸介 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (20466733)
星 和人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30344451)
鄭 雄一 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (30345053)
藤原 夕子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50466744)
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| Project Period (FY) |
2014-05-30 – 2019-03-31
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| Keywords | 骨再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）低分子オステオリプログラミング法の開発
線維芽細胞のオステオリプログラミングを誘導する低分子化合物の組み合わせとその処理条件を同定することが本サブテーマの目的である。前年度までのスクリーニングにより線維芽細胞から直接的に骨芽細胞へと分化させる低分子化合物の条件を見出すには至らなかった。そこで、発生を模倣するモデルである胚性幹細胞の分化培養系において、4種類の低分子化合物の組合せ（glycogen synthase kinase 3阻害剤、Hhシグナル抑制剤、Hhシグナル活性化剤、骨形成性低分子TH）を使用することで、中胚葉形成を介して骨芽細胞を誘導できることに着目した。本年度は、中胚葉細胞への誘導、及びHhシグナル活性化剤と骨形成性低分子THによる骨芽細胞分化誘導をベースにして、線維芽細胞のオステオリプログラミング法の開発に取り組んだ。その結果、上記の方法とヒストン修飾調節剤の併用が有望である可能性を見出しつつある。
以上の結果から、骨形成性低分子THがオステオリプログラミングに有用であると予想されたが、その作用機序は不明であった。研究遂行上、THの作用機序を明らかにすることは不可欠であると考え、THの標的タンパク質に関するin silicoスクリーニングを行った。THの構造式から三次元構造を予測し、それをもとに標的分子の予測とdocking解析を行ったところ、14個の候補標的分子を得た。絞り込みの結果、候補標的分子を6種類まで絞り込んだ。候補分子の阻害剤を用いた実験を通して、in silicoで得られた結果の検証が進行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オステオリプログラミングに有効であると考えられる条件を見出しつつあり、さらにその作用機序に関する検討も行ったことから、進捗は順調であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度得られた知見に基づいて、線維芽細胞のオステオリプログラミング法の最適化とその作用機序の検討を行う。
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