2015 Fiscal Year Annual Research Report
筋萎縮性側索硬化症とTDP-43：その始まりと広がり方 の分子神経病理学的解明
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26250017
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 助教 (30646394)
清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 助教 (40608767)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 神経病理学 / 脳神経疾患 / 神経変性疾患 / TDP-43 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)は、成人を侵す神経変性疾患である。病理学的には、残存する下位運動ニューロンの胞体内に出現するユビキチン陽性の封入体が病因に直結する所見とされてきた。2006年、この構成成分として核蛋白であるTDP-43が同定された。我々は孤発性及び家族性ALSを、詳細にTDP-43による免疫組織化学的検証を行い、本症が運動神経のみならずグリア細胞を含め広汎な広がりをもつ疾患であること、さらにTDP-43の遺伝子変異を発見し本症にTDP-43が根本的に関わっていることを示した。しかし、「TDP-43の細胞レベルにおける核からの消失と細胞質での凝集体形成、及びそれが引き起こす細胞死の系統（運動神経系）選択性について」は、まだ不明である。
我々は、ALSの細胞レベルでのTDP-43病理と系統選択性の分子病態機序を明確にすることを目的とした。まず，本年度は、患者剖検組織におけるTDP-43 異常スプライシング産物の病理学的意義の検証を行った。一般に病態に関係する不溶性封入体の形成とその成長には、はじめに“種”が形成されることが重要とされる（シード仮説）。しかし、この最初のシードが明らかでない。我々は、これまでTDP-43がエクソン6内で2カ所にイントロンを形成する選択的スプライシングを行い、その量を自己調節していること、このスプライシングの過程で生じる異常蛋白がシードとなる可能性を明らかとした。本年度はこのタンパク質特異的抗体を用いて、凝集体の中にこのタンパク質が存在することを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画通りに、スプライシング多様体の同定に成功している。またパラフィン切片を用いたRNA解析方法も確立してた。ほぼ順調に病理変化を説明する分子病態機序を明らかとしつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
患者剖検組織において、TDP-43異常スプライシング産物のmRNAとTDP-43病理像との関連を検討する。方法として免疫組織化学法、レーザーマイクロダイセクション法とDroplet digital PCR法を用いる。さらに QunatiGene; ViewRNA法を用い、スプライシングバリアントを特異的に認識するin situ hybridization probe とその定量方法の開発を試み、TDP-43陽性封入体と本バリアントmRNAとの関連を可視化して提示し、mRNAレベルでの変化がTDP-43病理像に先行するか、否かの検証を継続する。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia.2016
Author(s)
Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Tanaka H, Shimizu H, Shiga A, Miura T, Aoki K, Aikawa A, Ishizawa S, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: 26
Pages: 82-94
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Pathological and clinical spectrum of progressive surpranuclear palsy: with special reference to astrocytic tau pathology.2016
Author(s)
Yokoyama Y, Toyoshima Y, Shiga A, Tada M, Kitamura H, Hasegawa K, Onodera O, Ikeuchi T, Someya T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: 26
Pages: 155-166
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Zinc transporters ZnT3 and 6 are downregulated in the spinal cords of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.2015
Author(s)
Kaneko M, Noguchi T, Ikegami S, Sakurai T, Kakita A, Toyoshima Y, Kambe T, Yamada M, Inden M, Hara H, Oyanagi K, Inuzuka T, Takahashi H, Hozumi I
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Journal Title
J Neurosci Res
Volume: 608
Pages: 6-11
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia.2015
Author(s)
Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Miura T, Aoki K, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
Organizer
26th International Symposium on ALS/MND
Place of Presentation
Orlando, USA
Year and Date
2015-12-11 – 2015-12-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] TDP-43陽性封入体の出現を認めた家族性ALSの姉妹剖検例.2015
Author(s)
清水 宏, 田中英智, 松崎紗矢香, 黒羽泰子, 金沢雅人, 小池亮子, 堀川 楊, 小柳清光, 小野寺 理, 西澤正豊, 柿田明美, 高橋 均
Organizer
第56回日本神経病理学会
Place of Presentation
九州大学医学部百年講堂（福岡県・福岡市）
Year and Date
2015-06-05 – 2015-06-05
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[Presentation] Distinct patterns of neuronal and glial TDP-43 inclusions in motor cortex.2015
Author(s)
Takeuchi R, Tada M, Toyohima Y, Shiga A, Sato A, Horie M, Takebayashi H, Onodera O, Nishizawa M, Takahashi H, Kakita A
Organizer
第56回日本神経学会
Place of Presentation
朱鷺メッセ（新潟県・新潟市）
Year and Date
2015-05-25 – 2015-05-25
