Study of obesity-associated carcinogenesis and its application to cancer prevention

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26250028
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 原 英二 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80263268)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 細胞老化 / 肥満 / 腸内細菌 / 発がん

Outline of Annual Research Achievements

肥満に伴う腸内細菌叢の変化とそれによって引き起こされる発がん誘導機構の詳細を明らかにすることを目指した研究を行い、今年度は以下の研究結果を得た。
（１）肥満に伴い二次胆汁酸が増加するメカニズムについて解析を行った結果、次のことを明らかにした。肥満するとコレステロールの摂取量が増えるため、一次胆汁酸の量が増加する。十二指腸に分泌された一次胆汁酸はその殆どが小腸で再吸収される（腸肝循環）が、一部は大腸へ移行するため、大腸の一次胆汁酸濃度が高くなる。多くの腸内細菌は一次胆汁酸に抵抗性を持たないため、高濃度の一次胆汁酸の存在下では増殖出来ず、結果的に二次胆汁酸産生菌などの一次胆汁酸に耐性を有する菌が選択的に増えた可能性が高いことがマウス及び腸内細菌の培養液を用いた実験により明らかになった。
（２）二次胆汁酸がSASPを誘導する作用機序の解明を試みた結果、次のことを明らかにした。培養肝星細胞を用いた実験により、高濃度の二次胆汁酸はそれ自身が肝星細胞にDNA損傷を引き起こし、細胞老化とそれに伴うサイトカイン等の分泌促進（SASP)を起こすが、肥満によって腸管に増加するグラム陽性菌の構成因子であるリポタイコ酸と協調することで、DNA損傷の程度を更に増大させ、細胞老化及びSASPの誘導を加速していることを明らかにした。更に、マウスを用いた実験により、培養細胞で明らかにした上記メカニズムが生体でも働いていることを明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE2-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. (2017)
  • Author(s): Loo, T.M., Kamachi, F., Watanabe, Y., Yoshimoto, S., Kanda, H., Arai, Y., Nakajima-Takagi, Y., Iwama, A., Koga, T., Sugimoto, Y., Ozawa, T., Nakamura, M., Kumagai, M., Watashi, K., Taketo, M.M., Aoki, T., Narumiya, S., Oshima, M., Arita, M., Hara, E. & Ohtani, N.
  • Journal Title: Cancer Discovery Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0932
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The impact of SASP and its potential as a therapeutic target for senescence-associated diseases. (2017)
  • Author(s): Watabnabe, S., Kawamoto, S., Ohtani, N., & Hara, E.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13184
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • Author(s): Takahashi, A., Okada, R., Nagao, K., Kawamata, Y., Hanyu, A., Yoshimoto, S., Takasugi, M., Watanabe, S., Kanemaki, M.T., Obuse, C. & Hara, E.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ncomms15287
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 腸内細菌による発がん制御 (2016)
  • Author(s): 原 英二
  • Organizer: 日本臨床栄養学会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2016-10-08 – 2016-10-09
  • Invited
• [Presentation] Obesity and cancer : a gut microbial connection (2016)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] Cellular senescence and liver cancer : a gut microbial connection (2016)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: FASEB Conference, Liver Biology
  • Place of Presentation: West palm beach, FL, USA
  • Year and Date: 2016-06-26 – 2016-06-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Obesity, the gut microbiome and liver cancer (2016)
  • Author(s): Eiji Hara
  • Organizer: EASL The International Liver Congress
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2016-04-13 – 2016-04-16
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所原研究室
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molmicro/