2017 Fiscal Year Annual Research Report
Production and metabolism of very long-chain fatty acids and pathology due to their abnormal metabolism
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26251010
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木原 章雄 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (50333620)
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2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 極長鎖脂肪酸 / 脂質 / 脂肪酸 / スフィンゴ脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪酸伸長サイクルの第三段階を触媒するHACD1の変異は先天性ミオパチーを引き起こす。本研究では先天性ミオパチーモデルマウス（Hacd1ノックアウトマウス）の解析を行い，疾患発症の原因がHACD1の基質（3-ヒドロキシアシルCoA）の蓄積ではなく，生成物である極長鎖脂肪酸の産生不全であることを示唆した。これらの成果と昨年度までの研究成果と合わせて，論文発表を行った。脂肪酸伸長サイクルの第一段階を触媒するElovl1のノックアウトマウスはドライアイ症状を示す。本年度はこのノックアウトマウスにおける脂肪酸伸長の異常，ノックアウトマウス中で代償的に働く他の脂肪酸伸長因子（Elovl3, 4, 7）を明らかにし，これまでの研究成果と合わせて，論文発表を行った。
新規の多価不飽和極長鎖脂肪酸を含むスフィンゴ脂質として，C24:2スフィンゴ脂質を見出した。C24:2スフィンゴ脂質は哺乳類の広範な組織に存在していた。また，C24:2脂肪酸部分がリノール酸の脂肪酸伸長によって産生されることを明らかにした。
極長鎖2-ヒドロキシガラクトシルセラミドはミエリン形成・維持に重要であり，脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼAldh3a2のノックアウトマウスにおいて減少している。この原因を解析した結果，Aldh3a2遺伝子欠損によって蓄積した長鎖アルデヒドが脂肪酸2-ヒドロキシラーゼFA2Hの活性中心にあるヒスチジン残基を修飾したためであることが判明した。
炭素数30-36の極長鎖脂肪酸を持つアシルセラミドは皮膚バリア形成に必須である。本研究では皮膚魚鱗癬原因遺伝子Nipal4ノックアウトマウスの表皮における脂質量を測定し，アシルセラミド量が低下していることが魚鱗癬発症の原因であることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Biallelic mutations in KDSR disrupt ceramide synthesis and result in a spectrum of keratinization disorders associated with thrombocytopenia2017
Author(s)
Takeichi T, Torrelo A, Lee JYW, Ohno Y, Lozano ML, Kihara A, Liu L, Yasuda Y, Ishikawa J, Murase T, Rodrigo AB, Fernandez-Crehuet P, Toi Y, Mellerio J, Rivera J, Vicente V, Kelsell DP, Nishimura Y, Okuno Y, Kojima D, Ogawa Y, Sugiura K, Simpson MA, McLean WHI, Akiyama M, McGrath JA
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Journal Title
J. Invest. Dermatol.
Volume: 137
Pages: 2344-2353
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Systematic analysis of Ca2+ homeostasis in Saccharomyces cerevisiae based on chemical-genetic interaction profiles2017
Author(s)
Ghanegolmohammadi F, Yoshida M, Ohnuki S, Sukegawa Y, Okada H, Obara K, Kihara A, Suzuki K, Kojima T, Yachie N, Hirata D, Ohya Y
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Journal Title
Mol. Biol. Cell
Volume: 28
Pages: 3415-3427
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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