2018 Fiscal Year Annual Research Report
Study on molecular machinery of suppression of neurodegeneration by autophagy and drug discovery research
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26251020
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吉森 保 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (60191649)
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2014-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オートファジー / Rubicon / パーキンソン病 / 低分子化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）生体におけるオートファジー亢進の影響の検討 オートファジーの亢進によってアルツハイマー病を改善する治療戦略が考えられているが、オートファジーの持続的亢進が実際に生体に何をもたらすかはほとんど知られていない。我々が同定したオートファジーの負の制御因子Rubiconの発現を遺伝子破壊などで抑制すると、オートファジーの持続的亢進状態を人為的に作ることが可能である。これまでに中枢神経特異的Rubicon KOマウスでパーキンソン病の病態が抑制されることを示しているが、平成３０年度には全身においてRubicon をKOしたマウスではある組織の形成不全が起こることが明らかになった（未発表）。オートファジーの恒常的亢進が常にbeneficialとは限らないことを示しており、治療戦略上極めて重要な情報である。さらに、平成30年度にはパーキンソン病の原因となるアルファシヌクレインを発現した線虫で、Rubicon KDによって凝集塊形成の改善を示した。またプレリミナリだが、RubiconをKDすると凝集塊形成による運動機能障害が改善する傾向があることを見出した。
２）神経変性疾患抑制を目的とした低分子化合物・内在性タンパク質の探索 よりオートファジー特異性の高い亢進剤を同定するため、低分子化合物のスクリーニングを実施し平成29年度までに複数の候補を得た。平成30年度はそれらの候補の解析を行い、そのうちのひとつが飢餓誘導性の非選択的オートファジーには影響しないが、病原体やタンパク質凝集塊に対する選択的オートファジーを特異的に促進することを見出した。この化合物を培養液に加えることで、ポリグルタミン凝集塊形成が顕著に抑制された。この化合物の効果はmTOR経路を介さない。非選択的オートファジーに影響せずmTOR経路を介さないことで、より副作用の少ない薬剤を開発できる可能性がある。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging2019
Author(s)
Nakamura S#, Oba M#, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima TS, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 10
Pages: 847
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Induction of selective autophagy in cells replicating hepatitis C virus genome2018
Author(s)
Mori H, Fukuhara T*, Ono C, Tamura T, Sato A, Fauzyah Y, Wada M, Okamoto T, Noda T, Yoshimori T, Matsuura Y
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Journal Title
J. Gen. Virol.
Volume: 99
Pages: 1643-1657
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An ATG16L1-dependent pathway promotes plasma membrane repair and limits Listeria monocytogenes cell-to-cell spread2018
Author(s)
Tan JM, Mellouk N, Osborne SE, Ammendolia DA, Dyer DN, Li R, Brunen D, van Rijn JM, Huang J, Czuczman MA, Cemma MA, Won AM, Yip CM, Xavier RJ, MacDuff DA, Reggiori F, Debnath J, Yoshimori T, Kim PK, Fairn GD, Coyaud E, Raught B, Muise AM, Higgins DE, Brumell JH
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Journal Title
Nat. Microbiol.
Volume: 3
Pages: 1472-1485
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Bidirectional Control of Autophagy by BECN1 BARA Domain Dynamics2018
Author(s)
Chang C, Young LN, Morris KL, von Buelow S, Schoeneberg J, Yamamoto-Imoto H, Oe Y, Yamamoto K, Nakamura S, Stjepanovic G, Hummer G, Yoshimori T, Hurley JH
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Journal Title
Mol. Cell.
Volume: 73
Pages: 339-353
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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