Prevention, diagnosis and drug discovery of aging diseases using Pin1 related molecules

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26252064
• Research Institution: Tokyo Kasei University
• Principal Investigator: 内田 隆史 東京家政大学, 生活科学研究所, 研究員 (80312239)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内田 千代子 福島大学, 子どものメンタルヘルス支援事業推進室, 客員教授 (80312776)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: プロリン異性化酵素 / Pin1 / Gas7 / ポリフェノール / tau / Myc / FRET

Outline of Annual Research Achievements

１． Pin1は、PPIaseドメインとWWドメインで構成されている。 Pin1 蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）ベースのバイオセンサー「CPinY」を作成し、Pin1とc-Myc間の相互作用を分析し、c-Mycの二重リン酸化がPin1との緊密な相互作用に不可欠であることを示した。CPinYバイオセンサーは、Pin1機能の新しいタイプの阻害剤も検出した。このバイオセンサーは、Pin1を標的とする新しい薬物スクリーニング技術となることを示した。
２．Pin1-/-マウス脳では、WT脳よりもCaMKII活性が有意に高かった。タウのリン酸化レベルはWTの方が低く、in vitroで検討した微小管重合促進能も高いことを示した。この分子機構はPin1欠損マウスがアルツハイマー病やタウオパチーのモデルになりうる理由を示している。
３．Gas7がF-BARドメインでリン酸化タウに結合することにより、リン酸化タウ原線維形成を阻害することを示した。 Gas7はタウの3番目のリピートドメインであるタウオリゴマー化のコアエレメントとタウのC末端ドメインに結合し、原線維を形成しないようにタウのコンフォメーションを変えた。Gas7がタウ原線維形成を防止することにより、アルツハイマー病や他のタウオパチーから保護するのに役立つ可能性があることを示唆した。
４．機能性食品を開発するために、既存の健康食品の成分のポリフェノールライブラリを作成し、緑茶のエピガロカテキンガレート（EGCG）誘導体、カフェー酸誘導体、タンニン酸がPin1活性阻害をすることを網羅的に解析し、構造活性相関を明らかにした。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Growth arrest specific protein 7 inhibits tau fibrillogenesis (2020)
  • Author(s): Shimizu, T., Hirose, K., Uchida, C., Uchida, T.
  • Journal Title: Biochem Biophy Res Commun Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.041.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prolyl isomerase Pin1 directly regulates calcium/calmodulin-dependent protein kinase II activity in mouse brains. (2018)
  • Author(s): Shimizu, T., Kanai, K., Sugawara, Y., Uchida, C., Uchida, T.
  • Journal Title: Front Pharmacol Volume: 9 Pages: 1351
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01351
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fluorescent resonance energy transfer -based biosensor for detecting conformational changes of Pin1. (2018)
  • Author(s): Hidaka, M., Okabe, E., Hatakeyama, K., Zook, H., Uchida, C., Uchida, T
  • Journal Title: Biochem Biophy Res Commun Volume: 505 Pages: 399-404
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1 (2018)
  • Author(s): Hidaka, M., Kosaka, K., Tsushima, S., Uchida, C., Takahashi, K., Takahashi, N., Tsubuki, M., Hara, Y., Uchida, T.
  • Journal Title: Biochem Biophy Res Commun Volume: 499 Pages: 681-687
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of human mutant cyclin dependent kinase 4, Cyclin D and telomerase extends the life span but does not immortalize fibroblasts derived from loggerhead sea turtle (Caretta caretta) (2018)
  • Author(s): Fukuda, T., Eitsuka, T., Donai, K., Kurita, M., Saito, T., Okamoto, H., Kinoshita, K., Katayama, M., Nitto, H., Uchida, T., Onuma, M., Sone, H., Inoue-Murayama, M., Kiyono, T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 8 Pages: 9229
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27271-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pin1 gene deficient mice impaired spatial cognitive function and showed a decrease of frontotemporal lobar. (2019)
  • Author(s): Ohtaki H eH. OHTAKI1, Y. TANAKA1, T. UCHIDA et al
  • Organizer: Neuro 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pin1 gene deficient mice impair spatial memory and show small brain volume (2019)
  • Author(s): H. OHTAKI1, Y. TANAKA1, T. UCHIDA et al
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pin 1 gene deficient mice impair spatial cognitive function and increase amyloid formation in the brain (2019)
  • Author(s): 大滝博和, 田中優希, 内田隆史 et al
  • Organizer: 日本生化学会
• [Presentation] tau と相互作用する Gas7 の機能解析 (2018)
  • Author(s): 清水泰希 、藤田彩子、内田隆史
  • Organizer: 日本分子生物学会
• [Presentation] tau 凝集における Gas7 の役割について (2018)
  • Author(s): 清水泰希 、内田隆史
  • Organizer: au 研究ミーティング