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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Development and Application of Convergent Strategies for Unified Total Syntheses of Architecturally Complex Natural Products

Research Project

Project/Area Number 26253003
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

井上 将行  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords合成化学 / 全合成 / 生物活性分子の設計 / 生理活性
Outline of Annual Research Achievements

生物活性天然物からの医薬品としての合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、タンパク質の高選択的阻害・活性化を可能にする。平成28年度は、①ラジカルを利用した収束的合成戦略、②巨大複雑天然物の全合成と③天然・人工類縁体の合成研究を同時進行させ、多くの重要な成果を得た。16報の学術論文の出版と10件の招待講演を行うに至り、国内外から高い評価を得た。
①ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発: 化学的に安定なa-アルコキシアシルテルリドを利用して、独創的なラジカル-ラジカル-クロスカップリング反応を開発し、抗生物質ヒキジマイシンの9連続不斉中心を有するポリオール側鎖の1工程で創出した。本成果は、収束的合成戦略の革新的進歩に繋がる重要なものである。
②巨大複雑天然物の全合成: 新規高脂血症治療薬として期待されるザラゴジン酸Cの全合成を達成した。ここでは、ラジカル反応を利用して化学・立体選択的な炭素-水素結合の官能基化を実現した。また、タンデムラジカル環化および向山アルドール型環化を鍵反応として、プベルリンCの有する6環性骨格の構築に、世界で初めての成功した。これらの鍵反応は、多数の極性官能基存在下進行するため、様々な類縁天然物を統一的に全合成する強力な方法論となる。
③天然・人工類縁体の合成研究: 項目①および②を応用展開することで、巨大複雑天然物の様々な人工類縁体の構築を実現した。イオンチャネルに対する選択的作用が期待されるタラチサミンおよびプベルリンCの類縁体、多様な活性が期待されるアガロフランの類縁体を調製した。また、ペプチド系天然物であるヤクアミドBの14個の人工類縁体の合成と機能評価を推進し、天然物のアミノ酸の立体化学が細胞毒性に与える影響を解明した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (27 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (16 results) (of which Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 12 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Direct Assembly of Multiply Oxygenated Carbon Chains by Decarbonylative Radical-Radical Coupling Reactions2017

    • Author(s)
      K. Masuda, M. Nagatomo, M. Inoue
    • Journal Title

      Nature Chemistry

      Volume: 9 Pages: 207-212

    • DOI

      10.1038/nchem.2639

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase2017

    • Author(s)
      D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi,T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S. Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 25 Pages: 1465-1470

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2017.01.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total Synthesis of Zaragozic Acid C: Implementation of Photochemical C(sp3)-H Acylation2017

    • Author(s)
      T. Kawamata, M. Nagatomo, M. Inoue
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 139 Pages: 1814-1817

    • DOI

      10.1021/jacs.6b13263

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Construction of the Septahydroxylated ABC-Ring System of Dihydro-α-Agarofurans: Application of 6-exo-dig Radical Cyclization2017

    • Author(s)
      H. Fujisawa, T. Ishiyama, D. Urabe, M. Inoue
    • Journal Title

      Chem. Commun.

      Volume: 53 Pages: 4073-4076

    • DOI

      10.1039/C7CC00507E

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Construction of Carbocycles Initiated by Cu-Catalyzed Radical Reaction of Cl2C(CN)22017

    • Author(s)
      K. Masuda, M. Tanigawa, M. Nagatomo, D. Urabe, M. Inoue
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 73 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.tet.2017.03.063

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Morphine2017

    • Author(s)
      H. Umihara, S. Yokoshima, M. Inoue and T. Fukuyama
    • Journal Title

      Chem. Eur. J.

      Volume: 23 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1002/chem.201701438

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Evolution of Radical-Based Convergent Strategies for Total Syntheses of Densely Oxygenated Natural Products2017

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Journal Title

      Acc. Chem. Res.

      Volume: 50 Pages: 460-464

    • DOI

      10.1021/acs.accounts.6b00475

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expeditious Synthesis of the Fused Hexacycle of Puberuline C via a Radical-Based Cyclization/translocation/cyclization Process2016

    • Author(s)
      K. Hagiwara, T. Tabuchi, D. Urabe, M. Inoue
    • Journal Title

      Chem. Sci.

      Volume: 7 Pages: 4372-4378

    • DOI

      10.1039/C6SC00671J

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Chemical Conversion of Ryanodol to Ryanodine2016

    • Author(s)
      K. Masuda, M. Nagatomo, M. Inoue
    • Journal Title

      Chem. Pharm. Bull.

      Volume: 64 Pages: 865-873

    • DOI

      10.1248/cpb.c16-00214

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Expanding the Scope of Et3B/O2-Mediated Coupling Reactions of O,Te-Acetal2016

    • Author(s)
      D. Kamimura,, M. Nagatomo, D. Urabe, M. Inoue
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 72 Pages: 7839-7848

    • DOI

      10.1016/j.tet.2016.04.023

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Stereoisomers of Yaku’amide B. The Importance of Stereochemistry for Hydrophobicity and Cytotoxicity2016

    • Author(s)
      H. Mutoh, Y. Sesoko, T. Kuranaga, H. Itoh, M. Inoue
    • Journal Title

      Org. Biomol. Chem.

      Volume: 14 Pages: 4199-4204

    • DOI

      10.1039/C6OB00640J

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Construction of the Fused Pentacycle of Talatisamine via a Combination of Radical and Cationic Cyclizations2016

    • Author(s)
      T. Tabuchi, D. Urabe, M. Inoue
    • Journal Title

      J. Org. Chem.

      Volume: 81 Pages: 10204-10213

    • DOI

      10.1021/acs.joc.6b01011

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Stereoselective Construction of Anti- and Syn-1,2-diol Structures via Decarbonylative Radical Coupling of α-Alkoxyacyl Tellurides2016

    • Author(s)
      S. Matsumura, Y. Matsui, M. Nagatomo, M. Inoue
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 32 Pages: 4859-4866

    • DOI

      10.1016/j.tet.2016.06.056

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Derivatives of Lysocin E: Importance of Cationic, Hydrophobic, and Aromatic Moieties for Antibacterial Activity2016

    • Author(s)
      T. Kaji, M. Murai, H. Itoh, J. Yasukawa, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue
    • Journal Title

      Chem. Eur. J.

      Volume: 22 Pages: 16912-16919

    • DOI

      10.1002/chem.201604022

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design2016

    • Author(s)
      D. K. Inaoka, M. Iida, T. Tabuchi, T. Honma, N. Lee, S. Hashimoto, S. Matsuoka, T. Kuranaga, K. Sato, T. Shiba, K. Sakamoto, E. O. Balogun, S. Suzuki, T. Nara, J. R. Rocha, C. A. Montanari, A. Tanaka, M. Inoue, K. Kita, S. Harada
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 11 Pages: e0167078

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0167078

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Crotophorbolone: Construction of the 5/7/6-Fused Ring System via an α-Alkoxy Bridgehead Radical Reaction2016

    • Author(s)
      D. Urabe, T. Asaba, M. Inoue
    • Journal Title

      Bull. Chem. Soc. Jpn.

      Volume: 89 Pages: 1137-1144

    • DOI

      10.1246/bcsj.20160208

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ペプチド系天然物中分子の合成・機能・活性2017

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城県, 仙台市)
    • Year and Date
      2017-03-27
    • Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2017

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      Cambridge-UTokyo Strategy Partnership Symposium on Chemistry and Chemical Biology
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都, 文京区)
    • Year and Date
      2017-02-09
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 薬を創る化学2017

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      EMPプログラム, 東京大学
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都, 文京区)
    • Year and Date
      2017-01-20
    • Invited
  • [Presentation] ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化: 橋頭位ラジカルの利用2016

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      長崎大学大学院医歯薬学総合研究科
    • Place of Presentation
      長崎大学(長崎県, 長崎市)
    • Year and Date
      2016-11-11
    • Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2016

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      The 1st PKU-WuXi AppTec Symposium of Organic Chemistry
    • Place of Presentation
      Peking University, Beijing, China
    • Year and Date
      2016-10-22
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 複雑な化合物を合成するときの合成戦略2016

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎
    • Place of Presentation
      日本化学会館(東京都, 千代田区)
    • Year and Date
      2016-10-07
    • Invited
  • [Presentation] ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化2016

    • Author(s)
      井上将行
    • Organizer
      天然物談話会
    • Place of Presentation
      東映ホテル(新潟県, 南魚沼郡, 湯沢町)
    • Year and Date
      2016-07-08
    • Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2016

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      ACP Lectureship
    • Place of Presentation
      Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong, China
    • Year and Date
      2016-05-25
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2016

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      ACP Lectureship
    • Place of Presentation
      The University of Hong Kong, Hong Kong, China
    • Year and Date
      2016-05-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products2016

    • Author(s)
      M. Inoue
    • Organizer
      ACP Lectureship
    • Place of Presentation
      Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China
    • Year and Date
      2016-05-23
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科有機反応化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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