Study on microbial inhibitors of lipid metabolism regulatory activity.

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 26253009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Natural medicines
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Tomoda Hiroshi 北里大学, 薬学部, 教授 (70164043)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脂質代謝 / 動脈硬化 / 脂肪肝 / 微生物資源 / 天然物化学 / 生化学 / 創薬 / ケミカルバイオロジー

Outline of Final Research Achievements

In this 5-y study, we discovered 19 new compounds of microbial origin with lipid metabolism regulatory activity. Regarding the highly SOAT2-selective inhibitor, pyripyropene A (PPPA), certain semisynthetic pyripyropene derivatives (PRDs) with more potent and more selective inhibitory activity against SOAT2 showed more potent in vivo atheroprotective activity in mouse models than PPPA and blocked fatty liver progression in Wolman disease mouse model. Thus, PRDs with SOAT2-selective inhibition will be the first-in-class drug for the treatment/prevention of haypercholesterolemia, atherosclerosis, fatty liver diseases.

Free Research Field

化学系薬学、天然資源薬学、脂質生化学、創薬

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PPPA誘導体PRD125が、マウスモデルにおいてより低用量で抗動脈硬化作用と血清脂質低下作用、そして脂肪肝抑制作用を証明できたことから、学術的意義として、SOAT1に影響を与えずSOAT2のみを選択的に阻害することが創薬の重要なポイントであることを意味している。スタチンが効かない患者または非アルコール性脂肪肝炎の患者への薬を目指しさらに研究を進め、アカデミア発の創薬として社会に貢献したい。また、真菌由来のダイナピノンA(DPA)はオートファジーをともない脂肪滴の分解を促進させることを証明し、両者の現象を繋げる新たなプローブとして学術的に有用である。予防薬ではなく治療薬として発展が期待できる。