2016 Fiscal Year Annual Research Report
Chemical biology of cyanide-insensitive Trypanosome alternative oxidase.
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26253025
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
北 潔 長崎大学, 熱帯医学・グローバルヘルス研究科, 教授 (90134444)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | シアン耐酸化酵素 / トリパノソーマ / アスコフラノン / 生合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は寄生虫のエネルギー代謝に焦点を絞り、寄生適応の分子機構の解明を目的として研究を進めている。その結果、寄生虫では多様な酵素系が機能し、生活環における環境の変化に巧妙に適応している事が判って来た。中でもエネルギー代謝系酵素群が極めて特殊な性質を持ち、宿主中での寄生適応に重要な役割を果している事が明らかになりつつある。そこでこれら酵素のうち、宿主の血流中に生息するアフリカトリパノソーマの増殖に必要不可欠であり、しかも解析が非常に遅れているシアン耐性酸化酵素（Trypanosome alternative oxidase:TAO）と特異的阻害剤アスコフラノンに着目し、化学の領域から生命現象を捉え、その応用を視野に入れたケミカルバイオロジーの観点により酵素の特徴、阻害剤との相互作用、生理的意義を明らかにする事を目的に本研究を進めてきた。平成28年度の研究実績は以下の通りである。
１）TAOの分子構築と結晶解析
アスコフラノン誘導体とTAOの共結晶解析及び共同研究を行なって来た連携研究者の鳥取大学の斎本博之教授の合成した誘導体群を用いた構造活性相関の結果から、疎水性のユビキノンの結合部位にアスコフラノンが結合している事を見出したが、さらにユビキノン関連酵素群の阻害活性を調べたところ、エキノコックス（多胞虫）ミトコンドリアの複合体II（コハク酸脱水素酵素複合体）をnMオーダーで阻害するアスコフラノン誘導体を見出した。
２）アスコフラノン生合成経路の解明
我々が所有するAF産生菌である田村株はAscochyta viciaeと分類されていた。その系統学的位置や近縁菌株の有無が不明であったが、実はAcremonium sclerotigenumである事を明らかにした。前年度でクラスターを形成している事を明らかにした全遺伝子の配列を決定し、生合成における各遺伝子の役割を明確にする事ができた。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Design and synthesis of potent substrate-based inhibitors of the Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase.2017
Author(s)
Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Satoshi Hashimoto, Toshiyuki Tabuchi, Takefumi Kuranaga, Emmanuel Oluwadare Balogun, Teruki Honma, Akiko Tanaka, Shigeharu Harada, Takeshi Nara, Kiyoshi Kita, Masayuki Inoue.
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Journal Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry
Volume: 25(4)
Pages: 1465-1470
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Conjugates of 2,4-Dihydroxybenzoate and Salicylhydroxamate and Lipocations Display Potent Antiparasite Effects by Efficiently Targeting the Trypanosoma brucei and Trypanosoma congolense Mitochondrion.2017
Author(s)
Francisco Jose Fueyo Gonzalez, Godwin U. Ebiloma, Carolina Izquierdo Garcia, Victor Bruggeman, Jose Maria Sanchez Villamanan, Anne Donachie, Emmanuel Oluwadare Balogun, Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita, Harry P. de Koning, Christophe Dardonville
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 60(4)
Pages: 1509-1522
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design2016
Author(s)
Daniel Ken Inaoka, Maiko Iida, Toshiyuki Tabuchi, Teruki Honma, Nayoung Lee, Satoshi Hashimoto, Shigeru Matsuoka, Takefumi Kuranaga, Kazuhito Sato, Tomoo Shiba , Takeshi Nara, Josmar Rodrigues, Jasmar Rodrigues da Rocha, Carlos Alberto Montanari, Akiko Tanaka, Masayuki Inoue, Kiyoshi Kita, Shigeharu Harada, et al.
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Journal Title
PloS one
Volume: 11(11)
Pages: e0167078
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Book] Kala Azar in South Asia2017
Author(s)
Nozomu Nihashi, Daniel Ken Inaoka, Chiaki Tsuge, Emmanuel Oluwadare Balogun, Yasutaka Osada, Yasuyuki Goto, Yoshitsugu Matsumoto, Takeshi Nara, Tatsushi Mogi, Shigeharu Harada, Kita Kiyoshi
Total Pages
309(101-122)
Publisher
Springer International Publishing
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