2015 Fiscal Year Annual Research Report
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26253029
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
樗木 俊聡 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50233200)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | pDC / cDC / CDP / E2-2 / IRF8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
樹状細胞（dendritic cell, DC）は、抗原提示脳に優れた従来型DC（cDC）と、核酸を認識して大量のI型インターフェロンを産生する形質細胞様DC（pDC）に分類される。昨年度までに、各々のDCサブセットだけを生み出すDC前駆細胞（common DC progenitor, CDP）を同定する目的で、pDCの分化・生存に必須の転写因子E2-2のレポーターマウス（E2-2-KuOrange）、pDC及び CD8+cDCの分化に重要な転写因子 IRF8のレポーターマウス（IRF8-Venus）を作製して解析を進めてきた。その結果、E2-2hi CDPは末梢二次リンパ組織においては大部分がcDCに分化するものの、腸粘膜関連リンパ組織では約4割が本来のpDCではなくcDCに分化することを見出した。本年度は、腸粘膜関連リンパ組織でDC分化の方向性が変化する分子基盤の解明を目指した。IL-3, IL-5, GM-CSFに共通な受容体beta鎖（bc）を欠損するE2-2レポーターマウスを作製し同様の実験を行ったところ、bc-/-E2-2hi CDPは末梢二次リンパ組織でだけでなく腸粘膜関連リンパ組織でも大部分がpDCに分化する傾向を示した。また腸粘膜関連リンパ組織にはbc関連サイトカインの発現が高いこと、さらにbc関連サイトカイン刺激によってE2-2の発現が低下することを確認した。これらの結果は、腸粘膜関連リンパ組織に高発現するbc関連サイトカインの影響を受けて、CDPあるいはpreDCでのE2-2発現が低下し、cDCへの分化が誘導されたことを示唆していた。現在、この現象の免疫学的的意義を追求しており、腸粘膜関連リンパ組織で分化転換したcDCにはレチノイン酸合成酵素が誘導されており、高い免疫寛容レベルが求められる同所における合目的転換である可能性が提示されている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、末梢二次リンパ組織においてはpDCあるいはCD8+cDCにのみ分化するCDPを同定することに成功した。一方、当初の予想に反して、腸粘膜関連リンパ組織では、pDCへ分化の方向性が決定しているはずのE2-2hi CDPが部分的にcDCへ分化することが観察された。そのため、この現象の誘導メカニズムと生物学的意義を追求する必要性が生じた。これらの理由により、当初予定していた他の研究計画はやや遅れているが、その分１つの計画を深く探求することができている。組織特有のサイトカイン環境を含む微小環境によってマクロファージがエピジェネティックな機能修飾を受ける現象は最近のトピックスであり、DCの分化の方向性や機能が組織の微小環境によって就職される現象の解明も、その免疫学的意義を含め重要である。現時点では生理的な組織の微小環境に焦点を当てているが、今後、感染や炎症病態によるDCの分化／機能転換を考える際の重要な基礎データになることが期待される。これらの観点から、概ね順調に進展している、と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、DCの分化／機能転換の免疫学的意義を確認するとともに、E2-2/IRF8ダブルレポーターマウスの解析を進めていく予定である。同マウス骨髄のCDPをE2-2/IRF8の発現の有無に基づいて4つの亜集団に分類し、各々の亜集団をソーティングにより精製後、別ホスト骨髄内に移入して分化能を検討する。とりわけIRF8発現の有無が分化の方向性転換に及ぼす影響が明らかになる。それらデータをまとめて論文作製・投稿を行う。さらにそれら研究計画と併行して、ヒト臍帯血や骨髄を用いて、ヒトDC前駆細胞や単球・マクロファージ前駆細胞の同定も試みたい。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Cytosine-phosphorothionate- guanine oligodeoxynucleotides exacerbates hemophagocytosis by inducing tumor necrosis factor-α production in mice after bone marrow transplanation.2016
Author(s)
Liu J, Guo YM, Onai N, Ohyagi H, Hirokawa M, Takahashi N, Tagawa H, Ubukawa K, Kobayahi I, Tezuka H, Minamiya Y, Ohteki T, and Sawada K.
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant 2015
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Bacterial c-di-GMP affects hematopoietic stem/progenitors and their niches through STING.2015
Author(s)
Kobayashi H, Kobayashi CI, Nakamura-Ishizu A, Karigane D, Haeno H, Yamamoto KN, Sato T, Ohteki T, Hayakawa Y, Barber GN, Kurokawa M, Suda T, and Takubo K
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 111
Pages: 71-84
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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