2016 Fiscal Year Annual Research Report
Tubular- glomerular interaction nd metabolic kidney disease
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26253053
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ニコチン酸代謝 / 糖尿病性腎症 / 良性腎硬化症 / 腎線維化 / メチルニコチナマイド / iNAMPT / NNMT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Metabolic Kidney Diseaseのニコチン酸代謝異常の全貌を明らかにしてきた。平成28年度はNMNの合成酵素であるiNAMPTの近位尿細管特異的iNAMPT欠損マウスの機能解析を行った。iNAMPT欠損マウスでは血管周囲およびボウマン曩周囲さらに尿細管基底膜周囲の線維化が顕著であった。その分子機序を明らかにすると、線維化促進因子であるTIMP1の発現が上昇していることが明らかとなった。その機序としてはiNAMPT発現の欠損に伴うSirt6およびSirt1の発現低下が主たる機序であった。MKDの代表である糖尿病性腎症ではiNAMPTの近位尿細管特異的な過剰発現により線維化が抑制されることも明らかとなり、糖尿病性腎症におけるニコチン酸代謝の重要性が示唆された。さらに我々はニコチン酸代謝の下流に位置するメチルニコチナマイドの合成酵素NNMTの腎線維化に対する効果を検証した。腎線維芽細胞を用いたNNMTのsiRNA試験において、新たにNNMT活性検出の手段として、NNMTの反応生成物であるメチルニコチンアミド（MNA）の細胞レベルでの測定系を構築して、siRNA試験でのNNMT、コラーゲン遺伝子の抑制とNNMT活性の抑制との関連について検討を行った。その結果、NNMT遺伝子の発現抑制率に相応した（同程度）MNA生成量の低下、コラーゲン遺伝子発現の低下が確認された。腎線維化の動物モデルである一側腎尿管結紮（UUO）モデルにおけるNNMTのアンチセンスオリゴ（ASO）を用いたNNMTのノックダウン試験（KD試験）によりNNMTのアンチセンスオリゴ投与において、約30% のNNMT活性の低下が認められ、ASO処理によるタンパクレベルでのNNMTのKDが確認された。慢性腎臓病患者の血液、尿でのニコチン酸代謝物測定を行うことも施行している。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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