2014 Fiscal Year Annual Research Report
新規疾患モデルを用いた次世代OMICS解析に立脚した革新的診断治療シーズの探索
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26253078
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小川 修 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90260611)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神波 大己 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20402836)
井上 貴博 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80511881)
松井 喜之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00582107)
根来 宏光 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80708595)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | omics / 質量分析 / 前立腺癌 / 腎癌 / xenograft |
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| Outline of Annual Research Achievements |
泌尿器癌の治療成績の向上には、個々の患者における癌の臨床的特徴を正確に診断し、個性に対応した治療戦略を立てることが必須である。泌尿器癌の中でも、前立腺癌と腎細胞癌ではキーシグナル経路とそれらを標的とした治療法が実践されているが、患者個々において治療反応性に差が存在し、薬剤に対する抵抗性の獲得が問題となっている。本研究ではこれまでに樹立した患者癌組織由来xenograftを用いて、次世代高感度質量分析装置によりxenograft内及び体液中の各種オーム解析を行い、癌の悪性度や治療抵抗性のキーとなる分子群を同定する。平衡してヒト癌組織・血液・尿を用いて臨床的検証を補完し、これらの分子の新規治療標的及びバイオマーカーとしての応用可能性を検討する。
前立腺癌においては、我々がすでに樹立に成功しているXenograftモデルのうち、KUCaP2とKUCaP3は去勢抵抗性を獲得する。去勢抵抗性獲得の前後でのタンパク質の変化を、高感度質量分析を用いて解析し、候補分子と去勢抵抗性獲得の関連について機能解析を行う。また去勢抵抗性獲得前後の組織を質量顕微鏡で解析し、脂質代謝プロファイリングを作成する。
腎癌においては、樹立したKURC1および3は抗血管新生療法であるスニチニブに対し2-4週で耐性となり、KURC2に関しては約6か月間奏功し続ける。感受性が異なる性質を利用して、KURC-1の耐性獲得前後および、感受性を維持し続けるKURC-2の網羅的マイクロアレイ解析を行い、スニチニブ耐性に関係する可能性のある分子としてIL13RA2などの候補分子を見出した。
同様にして、KURC-3,4についてもスニチニブ耐性前後での遺伝子変化、タンパク発現の変化について解析を行う。また、スニチニブ以外の抗血管新生療法薬として、アキシチニブを用いたモデルも作成し、治療選択の際のマーカーとなり得る分子の探索を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前立腺癌においては、KUCaP3の嚢胞液および血清の質量分析により抽出した候補分子の免疫組織学的染色を行い、前立腺癌臨床検体における発現を確認し、新規バイオマーカーとしての有用性を検証し、機能解析によりその分子の役割を論文発表予定である。
腎細胞癌においては、スニチニブ抵抗性モデルの網羅的遺伝子解析から、標的分子の絞り込みおよびその機能解析を行い、現在論文投稿中である。また、アキシチニブ感受性モデル、耐性モデルの作成に成功している。
しかし次世代高感度質量分析装置を用いた解析にはまだ至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゼノグラフトのサンプルは採取可能（または凍結保存済）な状況にあるので、高感度質量分析の提出を行う。
KUCaP2の去勢前後でアンドロゲン受容体標的遺伝子の探索を行っている。
さらに、前立腺癌においては、正常人と前立腺癌患者の尿検体の質量分析を行い、PSAを補完しうる新たな尿中バイオマーカーを探索中である。
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