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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Development of risk evaluation method for environmental chemicals based on the exposure routes

Research Project

Project/Area Number 26281028
Research InstitutionYokohama College of Pharmacy

Principal Investigator

埴岡 伸光  横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70228518)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 神野 透人  名城大学, 薬学部, 教授 (10179096)
須野 学  岡山大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (20621189)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords異物代謝酵素 / 化学物質 / 曝露経路依存的 / リスク評価法 / グルクロン酸抱合反応 / UGT / フタル酸ジ-2-エチルへキシル / フタル酸モノ-2-エチルへキシル
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、化学物質の暴露経路(標的臓器・組織:肝臓、小腸、肺および皮膚)を考慮した包括的in vitroリスク評価法の開発を目指す。
本年度は、フタル酸ジ-2-エチルへキシルの加水分解代謝物(活性代謝物)のフタル酸モノ-2-エチルへキシル(MEHP)のグルクロン酸抱合反応について研究を遂行した。
まず、ヒト、イヌ、ラットおよびマウスの肝および小腸ミクロゾームによるMEHPのグルクロン酸抱合反応の速度論的解析を行った。肝ミクロゾームによるMEHPグルクロン酸抱合反応は、ヒトおよびイヌではMichaelis-Menten、ラットおよびマウスではIsoenzymeの速度論的挙動を示した。一方、小腸ミクロゾームによるMEHPグルクロン酸抱合反応の速度論的挙動は、ヒト、イヌおよびマウスではIsoenzyme、ラットではMichaelis-Mentenのモデルに従った。Eadie-Hofsteeプロットに基づいて算出したVmax値は、肝ミクロゾームでは、イヌ>マウス>ラット≒ヒトであり、小腸ミクロゾームでは、マウス>イヌ>ラット>ヒトであった。
次に、MEHPのグルクロン酸抱合反応に関与するUGTについて検討を加えた。酵素源には、昆虫細胞発現リコンビナントUGT(13種類)を用いた。1A3、1A7、1A8、1A10、2B4および2B7がMEHPに対してグルクロン酸抱合能を有した。また、これらUGT分子種の速度論的解析を行ったところ、Vmax値は、1A3>2B7>1A8>2B4≒1A9>1A7であった。
これらの結果より、MEHPのグルクロン酸抱合反応に関与するUGTの分子種の機能および臓器・組織分布性は、動物種間で大きく異なり、ヒトにおけるMEHPの解毒反応には、肝臓では1A3、2B4および2B7が、小腸では、1A7、1A8および1A10が重要な役割を担っていることが示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2017 2016

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Glucuronidation of mono(2-ethylhexyl) phthalate in humans: roles of hepatic and intestinal UDP-glucuronosyltransferases2017

    • Author(s)
      Hanioka N, Kinashi Y, Tanaka-Kagawa T, Isobe T, Jinno H
    • Journal Title

      Arch Toxicol

      Volume: 91 Pages: 689-698

    • DOI

      10.1007/s00204-016-1708-9

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Glucuronidation of 4-tert-octylphenol in humans, monkeys, rats, and mice: an in vitro analysis using liver and intestine microsomes2017

    • Author(s)
      Hanioka N, Isobe T, Ohkawara S, Tanaka-Kagawa T, Jinno H
    • Journal Title

      Arch Toxicol

      Volume: 91 Pages: 1227-1232

    • DOI

      10.1007/s00204-016-1800-1

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Hepatic and intestinal glucuronidation of mono(2-ethylhexyl) phthalate, an active metabolite of di(2-ethylhexyl) phthalate, in humans, dogs, rats and mice: an in vitro analysis using microsomal fractions2016

    • Author(s)
      Hanioka N, Isobe T, Kinashi Y, Tanaka-Kagawa T, Jinno H
    • Journal Title

      Arch Toxicol

      Volume: 90 Pages: 1651-1657

    • DOI

      10.1007/s00204-015-1619-1

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ヒト由来培養細胞株における2-n-Octyl-4-isothiazolin-3-oneに対する感受性の差違2017

    • Author(s)
      大河原晋,岩田哲,礒部隆史,埴岡伸光,神野透人,香川(田中)聡子
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] 4-tert-オクチルフェノールの肝および小腸ミクロゾームによるグルクロン酸抱合反応の種差2017

    • Author(s)
      礒部隆史,黒田勝也,大河原晋,香川(田中)聡子,神野透人,埴岡伸光
    • Organizer
      日本薬学会第137年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2017-03-25 – 2017-03-27
  • [Presentation] イソチアゾリン系抗菌剤のBEAS-2B細胞における細胞毒性およびサイトカイン産生能に対する影響2016

    • Author(s)
      大河原晋,河野みどり,中村心一,和田光弘,礒部隆史,埴岡伸光,神野透人,香川(田中)聡子
    • Organizer
      フォーラム2016:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-09-10 – 2016-09-11
  • [Presentation] テルペン類による侵害受容体TRPA1の活性化ヒトおよびマウスの種2016

    • Author(s)
      浅井理香,戸邊隆夫,青木 明,岡本誉士典,植田康次,大河原 晋,埴岡伸光,香川(田中)聡子,神野透人
    • Organizer
      フォーラム2016:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2016-09-10 – 2016-09-11

URL: 

Published: 2018-01-16  

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